Snímek z mamografu. Levá polovina normální stav, vpravo nádor. Mamografické vyšetření je rentgenové vyšetření. Kredit: National Cancer Institute.

Rakovina prsu patří u žen mezi nejčastější nádorové onemocnění. Ročně na ní u nás v Česku umírá zhruba 1900 žen. Každý den  pět.  Není divu, že se na prevenci vynakládá stále více prostředků. Zlepšují se technické parametry přístrojů a ty jsou schopny diagnostikovat stále menší a menší nádory. Zvláště politici se v tomto směru rádi holedbají pokrokem a zlepšení zdravotní péče. Těm, co s výdobytkem moderní techniky pracují, ale stále častěji kazí pocit z dobře vykonané práce matematici. Ti jim na velkých souborech pacientek dokazují, že něco není v pořádku.

Problém

To, co se nám mužům tak líbí, pevná prsa mladých žen, je pro mamograf nevýhodou. Hustá tkáň je pro rentgenové záření hůře prostupná a čitelnost výsledných snímků je horší. Jedna ze studií zveřejněných v tomto týdnu dokonce uvádí, že ženy s hustou prsní tkání mají horší prognózu z hlediska přežití, pokud se u nich nádor vytvoří. Ale to jsme už poněkud odbočili od toho hlavního, a sice, že zatímco rozlišovací schopnost metody u mladých klesá, zvýšení celoživotního rizika vzniku rakoviny v důsledku ozařování stoupá. Kumulativní riziko úmrtí na rakovinu prsu vyvolané radiací z mamografického vyšetření se pohybuje mezi 1 až 10 případy na 100 tisíc vyšetřených žen. Pro mladé platí to vyšší číslo. A ještě horší než kumulace radiační dávky, je hendikepem vyšetřování na mamografu to, že nedokáže ošetřujícímu lékaři říci, zda se jedná o zhoubný nádor, tukovou bulku nebo neškodné benigní zhuštění tkáně. U jen několik milimetrů velkých „nádorů“ se dělá biopsie obtížně a často se hned přikračuje k preventivním zákrokům.

Sumit Bhatnagar, chemik z University of Michigan testuje afinitu substance „pilulky“ na rakovinové buňky. Kredit: Evan Dougherty

Staronová detekční zobrazovací metoda

Úspěšnost metod založených na molekulárních vazbách závisí od substance, která je k detekci použita. Jsou na ní kladeny velké nároky. Pokud má být podávána per os (v tomto případě pilulkou) jak tomu má být i v našem případě, musí účinná látka projít stěnou střeva. Přitom ji nesmí rozkládat játra. Nebo jí alespoň při prvním průchodu přes ně musí v krevním oběhu stále hodně zůstat. Ve finále musí jít o látku, jejíž detekce je kompatibilní s vybavením, které mají klinická pracoviště k dispozici. Musí být co nejméně toxická a to hlavní – po celou dobu procházení organismem si musí uchovat vysokou afinitu vazby na specifický povrchový antigen nádorových buněk a nedávat falešné výsledky. Molekule, od níž to všechno chceme, imunologové říkají ligand. Míní tím signální molekulu, která se váže na vazebné místo cílového proteinu na rakovinou zvrhlých buňkách. Když takovou látku máme, pak už stačí na její strukturu navázat barvičku, která působením světla fluoreskuje a modlit se, aby po všech těch úpravách nepřestala fungovat.

Některé z molekul, které připadají v úvahu pro neinvazivní screening rakoviny prsu.  V horní části molekul je stále stejný ligand odpovědný za navázání na rakovinou pozměněný povrch buňky. Spodní část molekul jsou různé fluorofory umožňující detekci. Kredit: University of Michigan.

Štěstěna přeje připraveným

Výzkumnicky nejnáročnější na tom všem je příprava zmíněného ligandu. Musí se vázat jen na rakovinou zvrhlé buňky a nesmí se při tom plést.  A právě v tom byl osud partě z Michiganu nakloněn. O stejný ligand se již snažili i výrobci léků. Chemici ve firmě Merc připravili molekulu namířenou proti receptorům integrinu s cílem, že bude součástí nosiče jedu. V jejich představě  bylo získat lék, který by se ligandem sám naváděl na rakovinové buňky a připojeným nákladem jedu je usmrcoval. Jenže to v praxi nefungovalo. Autoři nynější publikace férově přiznávají, že základem jejich přípravku je ve skutečnosti neúspěšný lék. Ten od Merc(u) to „dotáhl“ až do fáze klinických studií ve fázi II. A i když to s ním nakonec dopadlo jako ve špatném vtipu: „byl bezpečný, ale neúčinný“, pro nyní navrženou detekční metodu to má cenu zlata. Tím, že předchozí testy již prokázaly bezpečnost použité substance, odpadne u nynější novinky, založené na polykání prášku, zdržování spojené se složitými schvalovacími procedurami. To, že michiganští stavěli na neúspěchu jiných, jim nikterak na zásluze neubírá. I tak na nich zbylo hodně práce se zkoušením různých modifikací vyhovujících „novému zadání“.

Donald R. Lannin, profesor chirurgie, onkolog, výkonný ředitel Yale Cancer Center: „Jsou malé rakoviny prsu dobré, protože jsou malé nebo malé, protože jsou dobré?“

Je potřeba dodat, že tak trochu porcujeme medvěda, kterého ještě neulovili. K testování na lidech totiž ještě nedošlo. Vědci zatím předvedli jen to, že na myších dobrovolnících jim vše funguje, jak má. Jakou má jejich ukázka vypovídací schopnost, nám vyplyne z detailu. Nebyly to obyčejné myši, na nichž svůj předpoklad testovali. Do parády si vzali „nude myši“.  Kromě toho, že nemají srst, nemají v pořádku ani imunitní systém. Ochotně proto přijímají cizí buňky a daří se v nich i těm rakovinovým. Takové do nich vnášeli výzkumníci proto, aby se v nich rozrůstaly v nádory, které se pak snažili detekovat. Pro nás důležité je, že zmíněné buňky byly buňkami lidskými. Proto se již s předstihem dá hovořit o potvrzení funkčnosti nové detekční metody i „na lidech“.

U „fotografa“

Snímkování tkáně (v článku celých myší) se provádí po prosvícením prsu  pro lidské oko „neviditelným světlem“, kterému fyzikové říkají NIR (blízké infračervené s vlnovou délkou 650-2500 nm). Jeho výhodou je, že snadno proniká hluboko do tkáně. Tyto fotony pak vybudí ve fluoroforech dopravených k buňkám pomocí ligandu viditelnou fluorescenci. Metoda, spadající mezi  spektroskopie, sice neposkytuje moc jasný a zřetelný obraz, ale na škodu by to být nemělo. Stále více prací v poslední době totiž upozorňuje na fakt, že malé nádory nejsou těmi, kvůli kterým by se ženy měly znepokojovat.

Snímek lokalizující nádor pomocí fluorescence indukované světlem blízkého infračerveného spektra. Kredit: University of Michigan.

Ukazuje se, že naše vžitá představa, že z těch malých vyrostou větší a zhoubné, není tak úplně správná. Rizikovými pro délku přežití se ukazují být až větší nádory. Z mnohých prací na toto téma zasluhuje pozornost například loňská práce Lannina a Wanga z  Yale, v níž na slovo vzatí odborníci (chirurgové specializující se na rakovinu prsu) dokazují, že mnoho malých nádorů se v průběhu života pacienta v ty velké nerozroste. Upozorňují na potřebu začít se dívat na rakovinu prsu tak, že velké a rizikové nádory nevznikají stejnou cestou jako ty malé, ale že se vyvíjejí z odlišné subpopulace malých nádorů. Proto je tolik provedených zákroků na podkladě mamografického vyšetření zbytečných. Z uvedeného explicitně vyplývá, že horší rozlišení u nové metody není takovým hendikepem, který by mohl zastínit její přednosti. Hendikep malé prostupnosti zážení by mělo kompenzovat "prostorové" vyčetření - svícením z mnoha stran. A také při stlačení prsní tkáně do různých tvarů. Velkou výhodou novinky je, že  nezatěžuje vyšetřované dávkou radiace. Nový test je navíc jednoduchý a lze ho opakovat v kratších intervalech. Trumfem v rukávu pak je, že na rozdíl od mamografie, která detekuje všechny rostoucí novotvary ( i ty nezhoubné), poskytuje selektivní obraz jen zhoubných ložisek.

Závěr

Dá se říci, že Američané dali ženám k blížícímu se dni matek hezký dárek. Vlastně nejen jim. Nás, muže, rakovina mléčné žlázy postihuje také, a i když jen v  menší míře, když ji dostaneme, je naše úmrtnost v porovnání s ženami dvojnásobná. Odhady zbytečně prováděných úkonů, k nimž se lékaři uchylují na podkladě stávajících výsledků z mamografů, jsou stanoveny na 4 miliardy dolarů.  Za to se už dá přivodit hodně zbytečné fyzické a psychické bolesti. Jak rychle si novinka vydobude své místo v zaběhané stávající praxi, se brzo ukáže. Ušetřené miliardy v tom jistě sehrají roli silné "tlačenky".  

Literatura

Sumit Bhatnagar et al.: Oral Administration and Detection of a Near-Infrared Molecular Imaging Agent in an Orthotopic Mouse Model for Breast Cancer Screening, Molecular Pharmaceutics (2018). DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00994

Lannin, D. R., Wang, S.:  Are Small Breast Cancers Good because They Are Small or Small because They Are Good?. N. Engl. J. Med. 2017.  DOI: 10.1056/NEJMsr1613680

Ong, M. S.; Mandl, K. D. National expenditure for false-positive mammograms and breast cancer overdiagnoses estimated at $4 billion a year. Health affairs 2015, 34 (4), 576– 83, DOI: 10.1377/hlthaff.2014.1087

Xiaoshan Yue et al. Stromal cell-laden 3D hydrogel microwell arrays as tumor microenvironment model for studying stiffness dependent stromal cell-cancer interactions, Biomaterials (2018). DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.04.001

University of Michigan