Z poslední doby je známo stále více struktur (zhruba stovka), které se účastní takzvané posttranskripční (po transkripční) modifikace. V překladu do lidštiny jde o úpravu informace, která jde z jádra buněk k výkonným organelám v cytoplazmě. Informace, jež je na svém začátku jakýmsi věrným otiskem toho co máme v DNA, se cestou k výrobní složce - ribozomu upraví a než se podle ní začne něco tvořit, je to již jiný příkaz. Jako kdyby výrobní dokumentaci cestou z projekční kanceláře do továrny někdo překreslil a dělníci začali místo součástek do strojů vyrábět náčiní pro řemeslníky opravárenských čet - kleště, kladívka a hřebíky.
Výzkumníci z MIT a Univerzity of Albany objevili, že pomocí tohoto přepisujícího mechanismu buňky zvyšují produkci opravných bílkovin tehdy, když se dostanou do prekérní situace. Jsou-li ohroženy na životě, přeprogramují rychle svůj systém chemických modifikací molekuly RNA. Tyto dodatečné úpravy výrobních plánů nejsou sabotáží, ale snahou zachránit co se v krizové situaci ještě zachránit dá a to bez složitého zdržování se nějakými "žádostmi a dlouhým schvalovacím řízením" o změnu v plánech na úrovni DNA. Prostě jakási improvizace, která jak se zdá, funguje evolučně hodně dlouho a dobře. Dokonce to vypadá, že tento mechanismus nejen, že využívají buňky když jsou v maléru kvůli toxinům nebo záření, ale že se podílí i na reakcích řízených hormony a růstovými faktory. Myslí si to Peter Dedon, profesor biologie na MIT a vedoucí autor studie, která vyšla ve vědeckém časopisu PLoS Genetics. Dedona nyní zajímá, jak bakterie tento systém využívají v reakci na stres, kterým pro ně napadení lidskými bílými krvinkami zcela jistě je. Doufá, že by to mohla být cesta, jak vytvořit nová antibiotika, která by spolehlivě vyřadila ze hry bakteriální obranné systémy a ty by se nebyly schopny na léky adaptovat.

Peter C. Dedon, Massachusetts Institute of Technology

Od DNA k proteinu
Dirigentem v každé buňce je bezpochyby DNA. Má ale jeden hendikep. Tyto molekuly jsou velké a nemohou opustit jádro buňky. Proto musí mít k šíření svých pokynů celou řadu služebníků. Ty je pak roznáší do cytoplazmy. V praxi to probíhá tak, že geny - sekvence nukleových kyselin, které kódují specifický protein - jsou nejprve zkopírovány do poslíčka, tím je ribonukleová kyselina a označujeme jí jako messenger RNA (mRNA). Její funkce je předat plán sestavení proteinu do buněčné struktury zvané ribozomy. V těch se podle sledu trojic písmen přiřazuje do tvořícího se proteinového řetězce příslušná aminokyselina.
Potřebné aminokyseliny jsou dodávány do ribozomu jiným typem ribonukleové kyseliny – transferovou RNA (tRNA). Stejně jako všechny druhy ribonukleových kyselin i tato se skládá ze sledu čtyř hlavních bází - adeninu, guaninu, cytidinu a uridinu. Kdyby to bylo jen tak, jak je zde napsáno, bylo by to jednoduché. Jenže to tak není. Přenosová ribonukleová kyselina tRNA se také syntetizuje jako dokonalý přepis toho co je zapsáno v DNA, ale potom při jejím putování k ribozomům se začnou dít divy. Již hotová molekula tRNA postupně projde desítkami chemických modifikací při nichž mění strukturu i svou funkci. K poznání těchto mechanismů přispěl mladý postgraduální pracovník na MIT, Thomas Begley. Před několika lety se zabýval kvasinkami a všimnul si, že když jim otravoval život různými jedy, vždy aktivovaly enzymy, které jim začaly přetvářet tRNA.

Zvětšit obrázek

Různé toxické látky navodí specifické změny na tRNA. Vědci si myslí, že tyto vzory by šlo brzo využít k rychlé diagnostice. Časem bychom snad měli umět přinutit buňky takové vzory vytvářet s předstihem a zvyšovat tak jejich odolnost proti život ohrožujícím jedům a snad i rakovině.

Begleyovi neušlo, že jedním z genů, na němž přežití kvasinek v jedovatém prostředí závisí, souvisí s enzymem, jenž přilepuje metylové skupiny (atom uhlíku se třemi navázanými atomy vodíku) na ribonukleosidové báze. Ukázalo se, že taková přeměna je buňce ku prospěchu neboť zlepšuje účinnost syntézy proteinů na ribozomu. Konkrétně jde o zvýšení produkce bílkovin obsahujících mnoho jednotek aminokyseliny argininu. Při podrobném pátrání v genomu kvasinek se ukázalo, že geny, jejichž kód je na arginin bohatý, hrají v obraně proti jedům hlavní housle. A právě u nich úprava tRNA působí a výrobu obranných proteinů zrychluje. Je jich pak v krátké době k dispozici hodně.

Vzory odpovědí
Begley je dnes již docentem na univerzitě v Albany. Nedávno se spojil s Peterem Dedonem z MIT a navrhl mu přezkoumat změny na všech dvaceti pěti tRNA u kvasinek (většina organismů má mezi 20 a 40 transferovými ribonukleotidovými kyselinami). Dedonovi se podařilo využít hmotnostní spektrometrii, metodu využívanou k identifikaci složení neznámé látky, pro měření změn na tRNA. To umožnilo relativně snadno zjišťovat všechny změny, ke kterým na všech známých dvaceti pěti tRNA docházelo. A co bylo důležité, že všechny tyto výsledky získávali najednou. S takovým vybavením již stačilo znovu začít kvasinky týrat toxickými látkami. Vystřídali na nich postupně čtyři jedy. MMS - látku, která se váže na metylové skupiny, peroxid vodíku (H₂O₂), arsen (NaAsO₂) i bělidlo s aktivním chlorem (NaOCl). Ukázalo se, že tyto látky navozovaly různé modifikace tRNA a to jak co do kvality, tak do množství. Pomocí statistické analýzy pak hledali, zda působení toxinů bude mít nějakou charakteristiku. Zda každá z chemikálií a případně i její koncentrace bude mít na buňkách svůj charakteristický „podpis“. Byl by to důkaz, že pro přežití buněk jsou v různých situacích potřebné odlišné specifické úpravy RNA. To se nakonec potvrdilo – úpravy ribonukleové kyseliny jsou pro každý z jedů jiné. To ale také znamená, že pro vyrovnání se se zátěží v různých situacích upravují jiné proteiny.

Thomas J. Begley, University at Albany, State University of New York

Když se nad tím zamyslíme, co to ve skutečnosti znamená, zjistíme, že padla další naše utkvělá představa o tom, jak jsou pokyny z jádra k ribozomům syntetizujícím proteiny přenášeny. Věděli jsme, že některé signály jsou na této cestě modifikovány (posttranslační modifikací), ale soudilo se, že pokud k takové modifikaci dochází, je prakticky neměnná a je dána po celý život. Není to pravda. Život je rafinovanější, než jsme si mysleli. I když poznatek byl získán na kvasinkách, mohl by vést k širšímu praktickému využití. Odhalil důležitou informaci o tom, jak to v organismech chodí při otravách různými jedy a že přežití buněk závisí na tom, jak rychle se podaří zajistit úpravy tRNA. A protože to, co je dobré pro jednotlivé buňky je dobré i pro celý organismus, vědci nepochybují, že v případě otrav by mělo být schůdné buňkám s příslušnými úpravami pomáhat. A nebo je v případě rizikových situací dokonce předem přinutit, aby začaly s tvorbou obranných proteinů s předstihem. Otevírají se nám tak další možnosti jak bránit těžkým orgánovým poškozením při otravách a záchrany lidských životů.

Dedon s Begleyem mají ještě jeden dobrý důvod pokračovat v započatém díle. Některé předchozí studie naznačily, že změna přepisu informace na cestě z jádra do ribozomu umí potlačit nádorové bujení. Snad by to v budoucnu mohlo vést k tomu v co všichni doufáme. Reálné by mělo být stanovení určitých „kolekcí“ tRNA úprav. Ty by měly charakterizovat určité typy a stadia rakoviny. Měli bychom tak získat novou diagnostickou metodu a snad i nástroj k účinnější léčbě této zákeřné nemoci.

Pramen: Massachusetts Institute of Technology news