Bolest je deprimující a ubíjející, a tak je pochopitelné, že pokud nás sužuje, žádáme od lékařů aby naše utrpení něčím zmírnili. Nejčastější sahají k předepsání nesteroidních antirevmatik. Zdají se být neškodné, ale pravdou je, že jejich pomoc není tak úplně zadarmo. Zvyšují nám riziko žaludečních vředů, krvácivosti, poškozených ledvin a další komplikace, které by se nám jinak vyhnuly. I proto se stále častěji volbou stávají opioidy (známějších pod starším názvem opiáty). Ty nám rovněž nedarují úlevu jen tak. Rády je doprovázejí nevolnosti a zácpa. Tou nejhorší variantou se může stát pak naše závislost. Navzdory široké paletě názvů léků nabízených distributory, je nabídka, co se typu léčiva týče, velmi skrovná. Ještě horší je, že až příliš často všechny medikamenty selhávají. Pak už zbývají jen invazivní zákroky spojené s operacemi páteře, míchy, mozku, s přetínání nervových drah skalpelem nebo gama nožem, případně

vkládání elektrod a přehlušení bolestivých vzruchů stimulací nervů elektrickým proudem. Nicméně chirurgická řešení stále představují hodně rizik, a tak se k nim lékaři přiklánějí jen výjimečně. Hledání nových léků proti bolesti proto není od věci, jak by se z plných regálů v lékárnách mohlo zdát.

Faktor A

K tomu, že nás něco začne bolet, vede celá řada cest. Jednu z nich má na svědomí signalizační protein označovaný zkráceně jako „faktor A“. V odborných publikacích se skrývá pod názvem „VEGF-A“. Označení pochází z anglického „vaskulární endoteliální růstový faktor“. Název je i vyjádřením funkce t´to molekuly, jíž je podpora formování nových krevních cév. Angiogenezi, jak se tento proces také nazývá, lze pozorovat i u zdravého jedince při vývoji embrya. Stejně tak ale i v případech nádorových onemocnění a všude tam, kde se tkáni nedostává kyslíku. Zmíněný faktor se neblaze podílí dokonce i na nekontrolovaném růstu vlásečnic a odchlipování sítnice s následnou slepotou. K tomu dochází, když nám vysoký krevní a nitrooční tlak přiškrtí oční nerv a tím omezí i přívodní krevní cévku zásobující oko. Stejný mechanismus ale stojí i za blahodárným působením faktoru A. Oceníme ho až když se poraníme. Stačí se říznout do palce. Zpočátku nám teče z rány krev, ale záhy nám krevní sraženina porušené tepénky a žilky ucpe. V tkáni, která by se měla co nejdříve zahojit se přestane dostávat kyslíku i živin. Tehdy nastupuje faktor A, podpoří množení buněk a tvorbu nových krevních kapilár. Obnova vaskularizace je tedy tím, co urychluje zhojení.

Dr. Rajesh Khanna se dívá jak Doktorka Lisa Boinon připravuje vzorky. Kredit: University of Arizona Health Sciences, Kris Hanning.

Faktor A (odborněji celým jménem VEGF-A ) je cytokin z rodiny mitogenů. Přeloženo do lidštiny: jde o protein produkovaný buňkami podporující množení (dělení) buněk. V našem případě jde o produkt buněk nazývaných destičky. Úlohou trombocytů, jak se destičkám také říká, není jen záplatovat poraněná místa sraženinou abychom nevykrváceli, ale i produkce faktoru stimulující buňky k množení a tvorbě náhradní vaskulární sítě přivádějící do postiženého místa vše potřebné pro obnovu tkáně a tím zachování funkčnosti orgánu.

Co přivedlo tým Khanna, Rajeshe na myšlenku, že virus tlumí bolest?

Údajně to měla být sdělení, jaké vydávala Americká střediska pro kontrolu a prevenci nemocí. Svědčila o tom, že v polovině všech případů přenosu COVID-19 dochází před nástupem příznaků u přenašeče. A také že 40 procent infekcí COVID-19 je asymptomatických.

Tyto informace si Khanna dal dohromady s dalšími poznatky. Jako třeba, že virus má na svém povrchu spike protein schopný vázat se na neuropilin.

Co je spike protein?

Název je z angličtiny a v překladu jde o protein špičky, nebo protein tvořící hrot. Tak také bývá - jako ostré špice vyčnívající z kulatého viru, na schematických obrázcích zobrazen. Paradoxně ale žádnou špičkou, hrotem ani trnem tento protein není. Naopak má na svém konci trčícím do prostoru, jakousi bambuli. Jejich úkolem je přitáhnout membránu viru a buňky k sobě aby sfúzovaly a smrtonosný náklad virové RNA se mohl dostat dovnitř a buňky a ovládnout ji.

Jak virus pozná, že má zahájit útok na buňku?

Signálem pro něj je, když se virus svým spike proteinem dotkne na buňce její povrchové struktury - receptoru ACE2. Tak se to alespoň všude píše. Je to ostatně potvrzeno řadou laboratoří. Nedávno se ale zjistilo, že virus rozeznává a využívá k svému uchycení na buňce ještě jednu povrchovou strukturu na lidských buňkách. Tou je neuropilin-1.

Protein VEGF (zeleně) se váže na neuropilin. (Kredit: University of Arizona Health Sciences / Debra Bowles)

Až nyní se dostáváme k meritu věci

Neuropilin je receptor, na který se váže faktor A (zmiňovaný v úvodu tohoto článku). Víme o něm, že je produktem krevních destiček a že má v popisu práce podněcovat tvorbu nových krevních kapilár. Jak se ale ukazuje, tak kromě toho má ještě vedlejšák.

… spouští tím kaskádu dějů vedoucí k excitaci neuronů vysílajících signály bolesti do mozku. (Kredit: University of Arizona Health Sciences / Debra Bowles)

V případě, že dojde ke kontaktu destičkami produkovaného faktoru A s receptorem neuropilinem (což se v poraněném místě děje), iniciuje to kaskádu dějů vedoucích k hyperexcitabilitě neuronů – zjednodušeně řečeno dojde k bombardování mozku záplavou vzruchů a pocitům bolesti. Takový je sled dějů ve zdravém organismu, kterému se stal nějaký úraz.

Teď to nejdůležitější – jak to je u nemocného covidem

Spike protein našeho koronaviru se váže na neuropilin na tom samém místě jako faktor A produkovaný destičkami a spouštějící bolest. Tento nový poznatek nabídl následující vysvětlení: Když se virus přichytí a obsadí spouštěcí mechanismus bolesti (neuropilin), pacienty s covidem, ač jsou nemocní, dlouho nic moc nebolí.

Lze to považovat pro virus za evolučně výhodnou strategii? Získal by znecitlivěním svého hostitele nějakou výhodu? Ano a hodně velkou! Takový „zdravý nemocný“ snáz roznáší virus na další osoby. To je rozdíl od napadení chřipkovým virem, kdy hned na začátku nás začne bolet celý člověk, což nás zažene do peřin.

Virus (SARS-CoV-2) se svým spike proteinem (červeně) váže na neuropilin ve stejném místě, jako krevními destičkami produkovaný VEGF. Výsledkem je zablokování přenosu signálů bolesti. (Kredit: University of Arizona Health Sciences / Debra Bowles)

Aby si vědci ověřili, zda jejich hypotéza, že spike protein tlumí bolest, je správná, provedli řadu experimentů na hlodavcích. Faktor-A u nich použili jako spouštěč k vyvolání neuronové vzrušivosti vyvolávající bolest a poté je ošetřili spike proteinem získaným z viru SARS-CoV-2.

Jak to dopadlo?

Podle předpokladu. Protein zcela vyblokoval signalizaci bolesti. A co je z pohledu budoucího využití zvláště slibné, nezáleželo na tom, zda k tomu použili vysoké dávky spike proteinu, nebo jen extrémně nízké. Bolest to spolehlivě utlumilo vždy. To je velkým příslibem pro praxi. Nejen, že to osvětluje proč se SARS-CoV-2 tak snadno v populaci šíří, ale je to nadějí pro zástupy trpících, kterým by malé molekuly namířené proti neurolipinu, mohly dělat život snesitelným.

Dr. Khanna se v narážce na zarážející nadužívání opioidů vyjádřil: „Máme tu pandemii ale vedle ní se společností šíří i epidemie opioidní. Naše poznatky se týkají obou. SARS-CoV-2 nám dal lekci ohledně šíření virů, ale také ukázal, že blokování neuropilinu lze využít jako novou neopioidní metodu boje proti opioidní epidemii. “

Video: Jak virus SARS-COV-2 zajišťuje úlevu od bolesti

Literatura

Aubin Moutal et al. SARS-CoV-2 Spike protein co-opts VEGF-A/Neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia, Pain (2020). DOI: 10.1097/j.pain.0000000000002097