O tom, aký je kyslík dôležitý pre organizmus všetkých možných živočíchov, netreba hovoriť. Prejdeme teda rovno na reguláciu jeho dodávky do tkanív. Je vlastne dvojaká - okamžitá a dlhodobá. Ak telo náhle pocíti nedostatok kyslíka, reaguje naň predovšetkým zrýchleným dýchaním, zrýchlením krvného obehu a ešte nejakými biochemickými trikmi, ktoré zefektívnia odovzdávanie kyslíka z červených krviniek do tkanív. To je dnes vcelku jasné. Na dlhodobý nedostatok kyslíka v tkanivách telo reaguje zvýšením tvorby prenášačov kyslíka - červených krviniek, vďaka ktorým je krv schopná transportovať oveľa viac kyslíka, ako by to bolo len pomocou jeho fyzikálneho rozpúšťania a uvoľňovania z vody. Červené krvinky obsahujú zložitú organickú molekulu hemoglobínu, na ktorú sa kyslík dočasne chemicky viaže (a keďže je to vlastne látka pre organizmus škodlivá, tak musí byť uzatvorená v krvinkách).

Tvorbu prenášačov kyslíka - červených krviniek v kostnej dreni riadi hormón erytropoetín, ktorý tvoria peritubulárne bunky v kôre obličiek. To sa vie už dávno a nejaké to desaťročie je už erytropoetín dostupný ako liek, čo zvlášť oceňujú pacienti s chronickým zlyhávaním obličiek, predtým odkázaní na nekonečné opakované transfúzie krvi, komplikované nakoniec hromadením železa z rozpadu krviniek v organizme. („Preslávil“ sa však skôr ako ťažko odhaliteľný dopingový prostriedok.) Záhadou ostával mechanizmus, akým obličky merajú obsah kyslíka v tkanivách a ako sa táto informácia prenesie až do regulácie tvorby erytropoetínu. Práve za podiely na vyriešení tejto záhady boli odmenení William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza.

Pri normálnej hladine kyslíka (normoxia) je HIF-1α proteín rýchlo eliminovaný. Pri jeho nedostatku (hypoxia) sa hromadí, vstupuje do jadra obličkovej bunky a zapína gén pre tvorbu erytropoetínu, ktorý zvyšuje produkciu prenášačov kyslíka - červených krviniek.

Gregg Semenza začal na tom správnom konci - na géne pre reguláciu tvorby erytropoetínu a našiel ho hneď vedľa génu pre erytropoetín. Na kyslíku závislú reguláciu tvorby erytropoetínu študoval aj Peter Ratclife a obe skupiny zistili, že nedostatok kyslíka sú schopné rozpoznať skoro všetky bunky v organizme a dajú sa použiť pre výskum. Išlo teraz o to, ako to vlastne zistia a oznámia regulačnému génu. Gregg Semenza nakoniec odhalil proteínový komplex, hypoxia-inducible factor (HIF) a našiel gény, ktoré ho kódujú. A ďalej zistil, že HIF pozostáva z dvoch proteínov, ktoré sú schopné naviazať sa na DNA (deoxyribonukleovú kyselinu) - z transkripčných faktorov HIF-1α a ARNT. Práve hladina HIF-1α v bunke stúpa pri nedostatku kyslíka.

Fotky laureátov: Sir Peter J. Ratcliffe, Greg Semenza, a William G. Kaelin. Kredit: Nobelprize.org.

Pokračovanie príbehu prišlo z nečakanej strany, od Williama Kaelina, Jr., ktorý sa zaoberal onkologickým výskumom a natrafil pritom na gén, zodpovedný za von Hippel-Lindauovu chorobu - VHL gén, o ktorom zistil v rámci výskumu nádorových buniek, že nejako súvisí s nedostatkom kyslíka. Všetky tieto a ďalšie poznatky nakoniec spojil objav Ratcliffovej skupiny, že ním kódovaný VHL proteín fyzicky interaguje s HIF-1α.

Celé to funguje takto: Pri normálnej hladine kyslíka dochádza k prolyl hydroxylácii proteínu HIF-1α, teda naviazaniu hydroxylových skupín na dve špecifické pozície na jeho molekule. Na takto zmenený HIF-1α proteín sa naviaže VHL proteín a sprostredkuje jeho rýchlu degradáciu účinkom na kyslík citlivých enzýmov prolyl hydroxyláz. Pri nedostatku kyslíka potom eliminácia HIF-1α proteínu viazne, jeho množstvo stúpa a vstupuje do jadra buniek, kde sa spolu s ARNT viaže na špecifické sekvencie v DNA a spúšťa regulačný reťazec syntézy erytropoetínu.

Pre biochemika lahôdka, pre laika ťažko zrozumiteľné. Česť a sláva tým, ktorí sa v tom nielen vyznajú, ale to aj dokázali rozuzliť.

Zdroj: Nobelprize.org