Tou první byla Louise

Manželé Lesley a John Brownovi se o potomka marně snažili celých devět let. Jak se ukázalo, na vině bylo nějaké banální nachlazení se zánětem s následkem nepůchodných vejcovodů. Pomoc jim nabídli pánové, Robert Edwards a Patrick Steptoe. První byl embryologem, druhý gynekolog. Vajíčka uvízlá po ovulaci v horní části vejcovodu laparoskopicky vypláchli a od pana manžela si vyžádali ejakulát. V Petriho misce to všechno smíchali a embryo přenesli do dělohy. Louise se narodila císařským řezem v noci 25. července 1978 v anglickém Manchesteru a po čtyřech letech a stejné asistenci, jí čáp přinesl sestřičku Natalii. Dnes by se nad takovou banalitou už nikdo ani nepozastavil.  Robert Edwards za to dostal v roce 2010 Nobelovu cenu. Kolik lidských životů od té doby začalo početím ve zkumavce, už nikdo nespočítá. Odhaduje se, že ročně to je asi 400 tisíc a celkem nejspíš více než pět milionů.

 

Pomoc neplodným už dávno není jen odstraňování bloku neprůchodných vejcovodů, spíš to začíná připomínat hrátky na Stvořitele a přináší řadu právních otazníků. Jednu z takových technik předznamenaly Mito a Tracker. Jsou to opičky a tedy primáti, stejně jako my. Po genetické stránce jsou genomovým slepencem. Mají cizí mitochondrie. Do života je tak sestavil Shoukhrat Mitalipov z Oregonského Národního centra pro výzkum primátů. V tisku se píše o transplantaci mitochondriální DNA (mtDNA). Skutečnost je poněkud jiná. Mitochondrií je mnoho a jejich přenos by byl komplikovaný. Proto se to řeší podle hesla „když nemůže přijít Mohamed k hoře...“ a místo přenášení mitochondrií se přesouvá buněčné jádro. Vkládá se do buňky s cytoplazmou (a mitochondriemi), kde se předtím původní jádro vysaje a zahodí. Správně by se tedy mělo říkat transplantace jádra, ale asi je ta formulace s mitochondriemi politicky korektnější a tak se také vžila.

 

 

Malipov provedl svůj pokus na opicích v době, kdy už od myší věděl, že to jde i že to je   bezpečné. Měl v úmyslu co nejnázorněji světu předvést, že i u lidí lze tímto způsobem předcházet takovým poruchám, jaké z nás dovedou udělat diabetiky (diabetes typ 2), nezletilcům mohou přivodit postupnou ztrátu motoriky, řeči i smrt (Leigh syndrom).

Mitochondriálními mutacemi trpí každé dvousté narozené dítě a znamenají pro postižené deficit energie v jejich buňkách, který může mít celou škálu projevů. Kromě těch již zmíněných, někdy postihují svaly, nervy i mozek. Jeden problém se zavedením léčby se Malipovovi vyřešit nepodařilo. Z pohledu legislativy přenos mitochondriální DNA spadá pod genové manipulace. Jejich provádění na lidském zárodku je v západním křesťanském světě, legislativně zakázáno. Bioetické komise hned tak něco ke změně stanoviska nepřinutí, dokonce ani to ne, že jde o zákrok za účelem léčby smrtelné choroby. V našem vyspělém světě zatím existuje jen jedna výjimka, kde společnost přestala být na genomové inženýrství přehnaně alergická. Tam, kde si  uvědomili, že nedopřát matkám s mitochondriální mutací zdravé děti, když to lze, je nemorální a hloupé,  je Velká Británie. Začátkem letošního roku zákaz legislativci přehodnotili a přenos mitochondrií povolili. Sociologové se nechali slyšet, že to prošlo jen díky tomu, že země je anglikánská a není pod vlivem Vatikánu, kterému se plození dětí ve zkumavce a navíc s DNA od tří osob, ani trochu nepozdává.

 

Ať už je tomu jakkoliv, pánbůh zaplať, matkám, jako je Sharon Bernardiová, která podle BBC přišla o všech svých sedm dětí kvůli dědičné nemoci přenášené jejími mitochondriemi, schválením zákroku svitla naděje. Jen v Británii se ročně narodí kolem 125 dětí s mitochondriální genetickou vadou. Narození prvního dítěte ženě s vadnými mitochondriemi, které bude zdravé díky mitochondriím od jiné ženy, se v Británii očekává příští rok. Pokud by naše ženy s nemocnými mitochondriemi chtěly mít zdravá miminka, nejlevněji je asi přijde koupit si turistický zájezd na prohlídku Velké čínské zdi.

Dobré věci většinou dlouho pod zámkem držet nejde a tak bychom se  pomalu mohli začít zamýšlet nad novou podobou rodného listu. Formulář by taky mohl mít v kolonce „Matka“  řádky dva. To aby se tam vešlo: „Biologická matka 1“ (od té má potomek jadernou DNA a většinu genů),  a „Biologická matka 2“ (dárkyně mitochondrií a genů umístěných na mitochondriální DNA).  I kdyby to mělo prospět jen k snazšímu odhalování geneticky vedených poruch.
Britští statistici už spočítali, že kdyby průtahy netrvaly tak dlouho a začalo se tak léčit v době, kdy to vědci prohlásili za realizovatelné a bezpečné, nemuselo na tom dnes být 2500 britských dětí zdravotně tak špatně, nebo alespoň některé z nich.

 

Techniky zahrnované často pod zkratku IVF (In Vitro Fertilizace) nezůstávají pozadu ani co do výpomoci  mužům v nesnázích. K vlastním potomkům se mohou dobrat i ti, kteří nemají pohyblivé spermie nebo jejich hlavičky jsou enzymaticky nedostatečně vybaveny, případně je v pořádku mají, ale je jich tak málo, že oplodnění by bylo zázrak.  Aby nezůstali „suchými větvemi“, stačí zalistovat v ceníku některého z asistenčních center a podívat se v kolonce ICSI, kde je to na kolik přijde. V překladu do lidštiny to znamená, že se souvisejícími úkony, za zhruba deset tisíc, skleněnou kapilárou znásilní vajíčko a přes jeho povrchové obaly do něj spermii naperou pod tlakem.

 

S tím, jak to jde ve vyspělých zemích s plodností s kopce, roste i produkce asistenčních center a veřejnost začíná zajímat, jak jsou na tom děti zdravotně. Bengt Kallen z Lundské univerzity například zjistil, že děti narozené po in vitro fertilizaci vykazují vyšší morbiditu než ostatní děti. Švédské děti z IVF potřebovaly až dvakrát více hospitalizací kvůli infekcím, křečím a kongenitálním malformacím. Něco podobného lze vyčíst i z Programu registrace vrozených vývojových vad (VVV) v ČR. Například to, že riziko, že se dítě narodí mrtvé, nebo záhy po porodu umře, je pro děti po IVF dvojnásobné. Vypadá to hrůzostrašně, ale četnost takzvané  mrtvorozenosti, je v obou případech nízká. U dětí narozených po IVF 0,414 % a u kontrolní skupiny 0,203 %. Také četnost vrozených vad byla u dětí narozených po IVF vyšší, ale ani v tom rozdíl nebyl velký. Za  období 1995 - 1999 mělo vrozené vývojové vady  2,98 % dětí narozených po IVF a  2,81 % dětí po spontánním otěhotnění. Za období 2000 - 2006 mělo určitou vadu 4,64 % dětí narozených po IVF oproti 3,69 % u kontrolní skupiny.

 

Skeptici očekávají změny k horšímu
K léčbě ženské neplodnosti jsou většinou potřeba vajíčka. Ta se získávají hormonální stimulací. Bez té by pokus o získání jediného vajíčka výplachem vejcovodů měl jen malou naději na úspěch. Po šťouchanci gonadotropinem není výjimkou, že jich je najednou k dispozici tucet, nebo i dva. A protože žádná maminka nechce mít šesterčata, osmerčata,...  přebytek vajec se zmrazí. To pro případ, že by se to napoprvé nepovedlo a nebo těhotenství končilo potratem. Většina takových zásob ale dříve, nebo později, začne přebývat a maminka už je nechce. O takové „zbytky“ je velký zájem od žen, které mají nefunkční vaječník, nebo genetické vady, které zatím ani transplantací mitochondrií neumíme dát do pořádku. Poptávka začíná být tak velká, že se z dárcovství stává kšeft. Dárkyně má většinou nárok na účelně vynaložené náklady, což v překladu do češtiny je často okolo deseti až dvaceti tisíc.  Z vajíček od dárkyň se rodí už deset až patnáct procent IVF dětí a odhaduje se, že to dál poroste.

 

Obavy o zhoršování zdravotního stavu dětí po IVF pramení z toho, že se bude stále méně pracovat s „čerstvým materiálem" a do větší obliby se tak budou dostávat vejce zmrazená. Je to praktické a hlavně to zákroky podstatně zlevňuje. Přispívá k tomu i falešná představa veřejnosti, že mrazení ženských pohlavních buněk je taková banalita, jako u spermií.  Opak je pravdou. Zatímco  spermie je suchy pytlíček napěchovaný DNA, vaječná buňka, zygota i embryo jsou jako melouny plné vody. A jak známo, s poklesem teploty má voda tendenci tvořit krystaly a ty zase mají tendenci vše roztrhat na kusy. A kdyby jen to. Jakmile je voda vázána do ledu, stoupne v buňce osmolalita. Cytoplazma se prakticky vysušuje, mění se pH, roste koncentrace enzymů a tak některé biochemické reakce se urychlí, jiné zase zatuhnou, protože se jim změnil poměr substrát/enzym. Mrazení je pro buňku vždy rizikové a pokud by se provádělo jako se spermiemi,  připomínalo by anekdotu o pacientovi u něhož se operace zdařila. K omezení škod se přidávají látky nazývané kryoprotektanty. Například DMSO (dimetylsulfoxid), také alkoholy propandiol, etylenglykol, glycerol, případně sacharóza a nejčastěji jejich kombinace. Snahou je snížit bod tuhnutí a zvětšit podíl nezmrzlé kapaliny i při teplotách pod bodem tuhnutí. Zabraňovat nadměrné dehydrataci buněk a také ředit přítomné soli. Buňka pak neztrácí vlivem osmózy tolik vody, což jí prospívá.

 

Nezmínili jsme se ještě o dalších látkách, jako jsou dextran, polyvinylpyrolidin,... Jejich molekuly jsou tak velké, že do buňky nepronikají.  Jejich úloha je bránit tvorbě nukleačních center a omezovat růst ledových krystalů okolo buněk. I ty se dovedou chovat stejně mile, jako ledové kry k lodičkám těch co mají v popisu práce  zkoumat život ledních medvědů.

 

Mezi oblíbené způsoby zmrazování se dnes řadí vitrifikace. Trvá jen několik sekund a nevyžaduje drahé vybavení. Fyzikálně se definuje jako sklovité zpevnění vodného roztoku, nikoli krystalizací, ale extrémním zvýšením viskozity. V praxi ji lze provést i obyčejným nakapáním roztoku s  buňkami do tekutého dusíku nebo hélia. Amorfní led buňku mechanicky tolik nepoškozuje, ale ostatní nectnosti si i tak, ponechává. A aby nedošlo k mýlce, i tento zmrazovací postup se bez koupání buněk v kryoprotektivní lázni neobejde. Ba naopak, vyžaduje jejich obzvlášť vysoké koncentrace.

 

I v případě IVF jde o byznys až na prvním místě a tak složení použitých lektvarů  pracoviště mnohdy hlídá. Dost nerado se zdůrazňuje, že zmrazování je pro buňky vysoce riskantní záležitost, že se nedá vyloučit, že led neporuší vnitřní struktury buňky a že  kryoprotektiva mají také stinnou stránku. Týká se to i běžně používaného DMSO. Je sice pravdou, že dimetylsulfoxid do sebe ládujeme i s vepřo knedlem, pokud v něm nechybí kysané zelí a že si na své přijdou i vyznavači kávy či pivka. To ale je v koncentracích o několik řádu nižších.  U buněk, které pomocí DMSO připravujeme na „uložení k ledu“ to ale už je jiná káva s nectnostmi o několik řádů důraznějšími. Kdo nevěří, nechť zabrousí na interní fóra výzkumných pracovníků. Tam se kryoprotektivní ochranář jeví i jako destruktor. Chemicky to je mocné agens, které rozpouští kde co, a moc si při tom nevybírá. Zvládá polární i nepolární molekuly a u jeho toxicity se poslední dobou stále častěji objevuje rozšíření jeho záběru o genotoxicitu. V loňském roce nemile překvapil i otrlé britské očaře. V téměř stokrát nižších koncentracích, než jaké se používají při zmrazování vajíček, nervovým buňkám škodil a pouhé jedno hmotnostní procento u nich spolehlivě startovalo apoptózu s následkem smrti.

 

 

Pro ty, kteří o nějakém tom IVF uvažují, nebo začnou uvažovat, je dobré aby věděli, že embrya přežívají zmrazení v mnohem větší pohodě, než oocyty. To totiž neznamená nic menšího, než že při práci s nimi je není třeba tak mocně opečovávat kryoprotektanty a že ty pak nezvládnou páchat tolik svých jedových zlomyslností. Lepší odolnost embryí se vysvětluje tím, že vejce mají k hrátkám na nesmrtelnost za nízkých teplot nevhodnou permeabilitu buněčné membrány a vynikají fragilitou. Proto je při konzervaci nízkou teplotou provází celá řada  komplikací. Ty se pak mohou podepsat na vývinu embrya, jeho schopností se v děloze zahnízdit. A s obavami se začíná pátrat po tom, jak mocně se následky asi začnou projevovat v pozdějším věku. Navzdory zmíněným komplikacím provází kryoprezervaci neoplozených oocytů nebývalý boom. Je to poněkud nelogické, protože kryoprezervace neoplozených oocytů se provádí za stejným účelem, jako zmrazování embryí. Zájem o oocyty i tam, kde by to bylo logičtější řešit embryi, je dán etickými normami, které v našich zemích formovaly křesťanské tradice a které se odráží i v legislativě. Ta uchovávání a zacházení s embryi značně zkomplikovala. O něco lépe než oocyty jsou na tom, co do zmrazování,  primordiální folikuly. Jejich odběr, spolu s  ovariální tkání, je ale pro ženu podstatně rizikovější, než výplach vejcovodů. Tato technika by proto měla sloužit spíš k zachování reprodukčního potenciálu onkologických pacientů, které čeká chemoterapie, radioterapie či chirurgické odstranění gonád. Třeba jen proto, že  pro takové pacienty je kryoprezervace pohlavních buněk výraznou psychologickou vzpruhou. Ve vyspělých zemích se tyto problémy týkají už každého 750. dítěte. Tolik se jich s nádorovým onemocněním v útlém věku setká a svůj zápas s nemocí vyhraje.

 

V Česku se ženám s problémem otěhotnět ve věku 21–40 let  z veřejného zdravotního pojištění hradí 3 IVF cykly. Těch, co v úsilí o získání potomka ani pak nepolevují, ať to stojí co to stojí, přibývá. Spolu s přílivem zájmu a kapitálu roste a poroste nabídka služeb. A v budoucnu nejspíš vybírat bude z čeho. Stačí si připomenout pokus vedený Richardem Behringerem, který je postaven na využití vlastností indukovaných pluripotentních buněk z kůže. Takové buňky připravené ze samic mají pohlavní chromozomy XX a ze samců XY. Stává se ale, že když tyto buňky množíme v laboratoři, tak vinou přirozených chyb některé z buněk tu a tam o nějaký ten chromozom přijdou. V případě samčího Y chromozomu se to stává v jednom až třech případech ze sta. A právě o tyto samčí buňky s potraceným Y chromozomem v jeho práci jde. Pohlavní genotyp takových buněk se dá zapsat jako X0 (nula proto, že jim Y chromozom při kultivaci vypadl).

 

Místo toho, aby vědci buněčné zmetky vyhodili (pokus dělali na myších), injekčně je vpravili do zdravého zárodku. Y chromozom je malý chromozom a není na něm mnoho podstatných genů. I když o něj buňky přišly, byly schopny se dál množit. A protože pluripotentní buňky jsou schopné se vyvinout se v kteroukoliv tkáň těla, ve svém novém prostředí se podle toho také chovaly. Spolu s buňkami hostitelského embrya se navzdory svému Y chromozomovému hendikepu, zdárně zapojily do spolupráce a později je bylo možno najít ve všech tkáních nově narozených myšek. Takovým myškám rovněž říkáme chiméry protože jsou sestaveny z buněk od geneticky různých jedinců. Protože se v tomto případě jednalo o samičí embryo, do kterého byly vpraveny samčí (X0) buňky, v tkáních dospělých myšek se vyskytovaly jak buňky XX, tak buňky X0. Dílem náhody se jich část samozřejmě dostala i do vaječníků. Když pak začaly produkovat vajíčka, vznikaly vaječné buňky, které pocházely od samce (byly X0). Vědci se ani u této Sodomy Gomory, kde samičky produkovaly vajíčka samčího původu, nezastavili. Myšku produkující vajíčka (X0) nechali spářit s normálním samcem. Vše proběhlo tak jak bývá zvykem a jakmile vajíčko oplodnila spermie, počal se nový život. Zvláštností na něm je, že takto narozené myšky jsou vlastně potomky dvou samců, protože jak vaječná buňka (X0), tak spermie, která jej oplodnila, pocházely od samců. Jde tedy o legitimního potomka dvou samců a vzniklý potomek nenese žádné geny matky, která ho porodila.

 

Teoreticky není problém aby dárce pluripotentních buněk byl stejný jako dárce spermií. To znamená, že jsme se dostali do situace, kdy samec může mít dokonce potomky sám se sebou. Tato taškařice,  umožňující vznik nových životů jen za účasti samců, je možná jen díky tomu, že buňky samce byly vloženy do samice a v ní se některé geny evolučně zaběhaným mechanismem (metylací) uspaly. I když pocházely od samce, chovaly se po oplození jako geny samičí. Byly tak dodrženy biologické zákonitosti imprintingu a nedošlo k překotnému nekontrolovanému spuštění genových aktivit, které by způsobily zmatek a vznikající organismus zahubily. I když se v těchto případech geneticky matka na potomkovi nijak nepodílí (ani jadernou ani mitochondriální DNA) a potomek je ryze mužskou záležitostí, přesto se to bez matčiných pokynů na uspávání genů neobešlo (zatím). Tím ale možnosti této techniky nekončí. Teoreticky lze takto připravit z indukovaných pluripotentních buněk spermie ze samičích buněk. Jako inkubátor by pak sloužili chiméričtí samci a ti by produkovali spermie s X chromozomem. Samci by pak produkovali spermie s geny se kterými by sami neměli nic společného.

 

Snad raději ani nedomýšlet, jaký zmatek by už ty současné možnosti mohly napáchat v matrikách. Místo jedné matky a jednoho otce by byli zapsáni dva otcové. A nebo tentýž otec by figuroval jednou v kolonce matka, podruhé jako otec. Ani ženy si nemusejí stěžovat. Tatáž osoba ženského pohlaví by mohla být zapsána jak v kolonce matka tak i v kolonce otec (to když pro vznik spermií bude využita technika samičích indukovaných pluripotentních buněk. Samozřejmě, že v tomto případě by šlo jen o produkci potomků samičího pohlaví).  Ať už máme dítě počaté klasicky, nebo IVF, možná by nebylo od vci, směrovat je na dráhu právnickou. Považte ten zlatý důl v dědických tahanicích v druhé generaci...

 

 

Ať už zvolíme kterékoliv pracoviště a jakoukoliv techniku v níž bude figurovat zmrazení, měli bychom mít na paměti, že to pro vznikající život bude vždy riziková záležitost. Jak moc, vypovídají publikované údaje z Velké Británie. V průběhu let 1999 až 2002 se tam na 153 léčebných cyklů rodilo v průměru jen jedno dítě. I když komerční centra uvádí na svých stránkách ledajaká čísla, šuškanda praví, že se stávajícími technikami u lidí daří získat ze sta zmrazených vajíček, jedno narozené dítě.  Ani to ale ještě nemusí nic vypovídat o jejich skutečném zdravotním stavu. Jak na tom v tomto směru vlastně „výpěstky“ nových technologií jsou? Odpověď tak trochu záleží na tom, zda dopřejeme sluchu příznivců, či odpůrců. A jak rád říká prudič a profesor Robert Winston s nadhledem jemu vlastním: „Záleží na tom, jaké je zadání otázky“.

 

 

Jakkoliv jsou jeho komentáře na téma možných komplikací v pozdějším věku podávány s vtipem, moc smát bychom se jim neměli. Je totiž na problematiku plodnosti a oplození odborník a opírá se o fakta z vědeckých studií. Například o poznatky z Austrálie, kde děti narozené po IVF byly více než dvakrát častěji nemocnými. Podobně nepříznivě vyznělo i šetření  Amerických porodníků. I od nich zaznělo, že novorozenci po IVF mají dvaapůlkrát větší šanci, že se narodí s nižší porodní váhou, než vrstevníci. Ze strany ekonomicky zainteresovaných subjektů se jako protiargument používá, že se při IVF častěji rodí dvojčata, protože se ženám vkládalo do dělohy pro „sichr“ více zárodků a proto mají děti v průměru nižší porodní hmotnost, a že se tedy nic neděje. Je to ale zavádějící a klamavá účelová nepravda. V uvedených studiích se totiž vždy porovnávaly hmotnosti dvojčat narozených po IVF s dvojčaty narozenými po klasickém oplození. Berou se v úvahu i takové detaily, jako zda porod byl císařem a nebo přirozený, datum porodu, rasa,...

 

Nižší porodní váha dětí po IVF bude v něčem jiném. A stále více se rýsuje, že to nějak s IVF souviset bude. Navíc nemusí jít „jen“ o hmotnost a trable při narození. Ledasčemu napovídají studie na myších. Tak například Francouz Charles Thibault ve Sborníku americké akademie věd dokazoval, že zmrazení embryí má za následek u zvířat celou řadu problémů projevujících se až ve vyšším věku. Jeho myši víc trpěly nervovými poruchami, obezitou i poruchami ve stavbě kostry. Vysvětloval to odlišnou genovou expresí. U lidí je těchto poznatků zatím poskrovnu.

Jak tvrdí Robert Winston, je to i proto, že ti, co to chtějí zkoumat, narážejí na zeď mlčení s odkazem na diskrétnost údajů. Zvláště u těch závažnějších (klinických) případů. Je tedy otázkou, jak pravdivě jsou o všech rizikách, maminky a tatínkové podstupující IVF, informováni. Trošku tuto pokličku nejasností teď přizvedla studie Centra pro lidskou reprodukci se sídlem v New Yorku. Výsledky poněkud dávají za pravdu skeptikům a závěrům Americké společnosti sdružující reprodukční biology. Ta v roce 2013 deklarovala techniku zmrazování oocytů (lidských vajíček) za ne již výzkumnou, ale současně zdůraznila nutnost širšího sběru dat z kliniky a prověření její bezpečnosti.
Právě o to se nyní pokusil se svým týmem Vitaly A. Kushnir. Vyšel z dat   poskytnutých Society for Assisted Reproductive Technology. Jde o hlášení výsledků IVF za rok 2013 v nichž se uvádí počty živě narozených dětí, přerušených těhotenství a zda šlo o dárcovská vajíčka, embrya a zda byla čerstvá, nebo zmrazená.  Nepodařilo se dát údaje za celou Ameriku, protože hlášení jsou dobrovolná. Nicméně 380 467 údajů představuje 81 % z celkového počtu center, která tyto zákroky provádějí. Podařilo se tak postihnout 92 % všech IVF zákroků (přesněji cyklů) v daném roce. Z 11 148 cyklů s darovanými oocyty jich 2227 (20 procent) bylo s těmi, které prošly kryokonzervací. Na zahájený cyklus při použití čerstvých oocytů se živé dítě narodilo v 50 % případů, u cyklů s mrazenými oocyty jen ve 43 %. Po přenosu čerstvých a mražených embryí byl tento poměr podobný 56 % : 47 %. 

Autoři ale sami tato čísla znevažují upozorněním, že je potřeba brát v úvahu, že čerpali z anonymních souhrnných výsledků a že se z pramenů nedalo nic zjistit o dárkyních, ani o příjemkyních, jejich věku, příčině neplodnosti,… I tak ale výsledky dávají tušit, že s mrazeným „materiálem“ není vše úplně v pořádku. To zavdává opodstatněné obavy, že děti počaté z kryokonzervovaných oocytů a embryí budou mít ve svém zralém věku a ve stáří, více zdravotních problémů. Použití nemrazených buněk by toto riziko eliminovalo.

 

Video: Narození prvního dítěte ze zkumavky (Kredit: Vellcome Library)

 

Video: Technika ICSI (Injekce spermie do cytoplasmy vajíčka)

 

Video: Mito a Tracker, první primáti s cizími „transplantovanými“ mitochondriemi.

 

Literatura
JAMA 2015, DOI: 10.1001/jama.2015.7556FASEB J. 2014 Mar;28(3):1317-30. doi: 10.1096/fj.13-235440.