Hledání zvířecích hostitelů SARS-CoV-2 vychází z porovnávání sekvencí genomu lidského koronaviru s genomy jiných betakoronavirů přežívajících v hadech, velbloudech, netopýrech, luskounech,… V některých případech jde o viry, které mají na svědomí i takové nepříjemnosti, jako byly nemoci SARS a MERS. Pravdou je, že nynější lidský koronavirus SARS-CoV-2, se od těch zvířecích, v řadě detailů liší.

Na vzniku pandemie možná mají zásluhu toulaví psi. Kredit: CC0 Public Domain.

Z rozdílů vzniklých náhodnými mutacemi, se metodou „molekulárních hodin“ (vychází z předpokladu, že míra mutací je za určitý čas přibližně konstantní) podařilo zjistit, že společný předek nynějšího lidského a zvířecího koronaviru, se vyskytl někdy v 60. letech minulého století. A u skoku ze zvířete na člověka, podle nové hypotézy, sehráli klíčovou roli toulaví psi. K tomuto závěru dospěl Xuhua Xia, profesor biologie na University of Ottawa.

Zásadní  změna, která virus učinila přenosný na člověka, měla nastat ve střevních buňkách psa, kde se koronavirus rychle množí a kumuluje. Postup měl být následující. Od netopýrů se nejprve infikovali psi a až pak přišel na řadu člověk. Tuto představu razí studie v nejnovějším čísle časopisu Molecular Biology and Evolution.

Virolog asijského původu bádající v Kanadě ve své práci uvádí, že ho k jeho závěrům přivedly  „virové podpisy“. Když vir napadne nového hostitele, odnáší si z bitvy „šrámy“ na své ribonukleové kyselině (RNA). Těm autor přezdívá virový podpis. Může za ně imunitní systémem napadeného. Aby se virus jeho atakům vyhnul, musel se pozměnit. V našem případě se zbavoval “provokujících“ míst „CpG“, na něž je imunitní systém savců alergický.

Abychom se ve vědátorově myšlenkových pochodech, které vyústily až v osočení psů jako viníků pandemie, vyznali, je potřeba si připomenout, že savci (i lidé) mají schopnost se virům bránit  pomocí proteinu zvaného ZAP.  Ten své jméno dostal z anglických slov „zinc finger antiviral protein“,  česky antivirový protein zinkových prstů. Je to mocná zbraň, která znepříjemňuje  množení virům tím, že jim degraduje genom. Zaměřuje se na krátké sekvence písmen genetického kódu, kterými jsou dinukleotidy CpG. Právě ty mají mnohé viry ve svém genomu hojně zastoupeny (včetně našich koronavirů). Protein ZAP si vyrábíme v kostní dřeni a mízních uzlinách. Stráž drží u hlavní vstupní brány virových infekcí. Panuje představa, že v případě nynější pandemie tou branou jsou plíce.

Xuhua Xia, profesor biologie na University of Ottawa, autor publikace s kontroverzní hypotézou vzniku SARS-CoV-2. Kredit: UO.

Doktor Xia ve své práci uvádí, že náš  SARS-CoV se rozpoznávacích dinukleotidů CpG dokázal částečně zbavit, čímž se stal pro našeho proteinového ochránce, do značné míry, neviditelným. Virus se ale nikdy nezbavuje všech CpG, což dává tušit, že je tato sekvence pro něj z nějakého důvodu důležitá. Tento poznatek by mohl být zajímavý z hlediska použití oslabeného viru k vakcinaci. Virus zbavený CpC, by nejspíš byl zcela neškodným invalidou, přesto ale schopným navodit imunitu. To jsme ale odbočili k imunizaci a vzdálili se našemu dnešnímu nosnému tématu, kterým je nová hypotéza šíření viru.

Doktor Xia prověřil tisícovky virových genomů. Zjistil dramatický skok v úbytku CpG, když porovnával lidský a netopýří koronavirus. Ačkoliv si jsou nejbližší (sdílí 96% sekvenční podobnost), ten netopýří má mnohem více CpG. Vědec se zamýšlí nad příliš razantním vymizením tolika rozpoznávacích CpG značek z genomu viru a tím nabytí schopnosti dát vznik nynější pandemii. Podle něj je nepravděpodobné, aby se tak zhoubná virová nestvůra vyvinula zmutováním v tolika místech najednou a to už v tkáni netopýra. Stejně tak nepravděpodobná náhlá změna je i pro vznik v těle lidském. Jednodušší vysvětlení se nabízí postupným vznikem na nějakém jiném savci a teprve následně přenosem na člověka.

Nasvědčovat by tomu měly ony „mocné šrámy“, jaké si virus dnešní pandemie ve svém genomu nese. Mají být důsledkem setkávání s proteinovou „stráží“ ZAP nějakého jiného savce. Podporu této představě dává zjištění, že i u infekce MERS, s pravděpodobným přenosem od velbloudů, tyto pro nás další nebezpečné viry, rovněž přišly o své CpG charakteristické značky v tkáních velbloudího trávicího systému. Nejde ale jen o velbloudy. Psí koronaviry, které měly na svědomí celosvětově rozšířené psí nakažlivé střevní onemocnění, mají podobně snížené zastoupení CpG „značek“.  V psích tkáních je evidentně velmi vhodné prostředí pro vznik "stealth" koronavirů.

Vědcově dedukci jde na ruku i další poznatek. Koronavirus vstupuje do buňky prostřednictvím vazby na enzym (peptidáza angiotensin konvertáza ACE2). Jeho normální „zdravá“ funkce, je zajišťovat přenos aminokyselin přes membránu. Proto nepřekvapuje, že se s jeho největší tvorbou setkáváme v tenkém střevu a dvanáctníku. To by mohlo vysvětlovat, proč třetina až polovina nakažených koronavirem, na začátku onemocnění, ještě před propuknutím  horečky, kašle, zahlenění a dýchacích obtíží, má zažívací problémy a průjem. Podle vědce to svědčí o jediném, že klíčovým cílem koronaviru a prvotní vstupní branou infekce, je trávicí trakt, nikoli plíce.

V čem je předkládaná hypotéza nová?

Nastiňuje zcela jiný scénář  rozšíření infekce - nejprve mělo dojít k přenosu z netopýrů na toulavé psy a teprve z nich na člověka. Není to až tak hloupá představa, netopýři jsou poměrně častou potravou toulavých psisek. V jejich střevech následně mělo dojít k silné selekci ve smyslu snížení dinukleotidů CpG v genomu viru. Teprve až kumulace těchto mutací v psím hostiteli vedly ke vzniku patogena, který se od těch netopýřích, luskouních,… co do zastoupení CpG dinukleotidů, výrazně liší. Úbytek je tak velký, že s jeho rozpoznáním začal mít náš imunitní systém vážný problém.

Závěr

Nutno dodat, že ne všichni virologové přijímají novou hypotézu s nadšením. Oponenti jí vytýkají, že  vychází z počítačové analýzy genomu různých typů koronavirů a že přímé důkazy o přenosu  SARS-CoV2 u psů chybí.

Jedna studie psů dokonce uvádí, že se virus u psů velmi špatně replikuje, což spíš naznačuje, že by psi mohli být v přenosu koronaviru slepou uličkou. Jedná se ale o dedukci z pokusu na pouhých pěti intranazálně záměrně infikovaných bíglech, z nichž jen jeden se stal RNA pozitivní. Zda z pěti případů lze usoudit, že psi mají nízkou citlivost na SARS-CoV-2, je spíš otázka na statistiky. Na konečný verdikt si tedy budeme muset ještě nějaký čas počkat. Pokud by se ale ukázalo, že má Xia pravdu, hodně by to změnilo náš pohled na to, odkud vítr fouká, a na co bychom si z pohledu rizika budoucích koronavirových infekcí, měli dát pozor.

Literatura

Xuhua Xia .: Extreme genomic CpG deficiency in SARS-CoV-2 and evasion of host antiviral defense.Molecular Biology And Evolution (2020). DOI: 10,1093 / molbev / msaa094

University Ottawa News

Jianzhong Shi, et al.: „Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and different domestic animals to SARS-coronavirus-2“. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015347

Poznámka

Statistické údaje v článku „Co nám mohou prozradit koronavirové statistiky?“  jsou již počtvrté aktualizovány. Změny najdete na konci článku v připojených souborech.