Astma ve své těžké formě může být fatální. Odhalení úlohy jednoho z proteinů náležejících do skupiny cysteinproteáz (kaspáz), slibuje astmatikům a nejspíš i dalším nemocným sužovaným autoimunitními neduhy, cílenější léčbu s menšími vedlejšími účinky.

Pořekadlo, že „život je boj“ se traduje od dob, kdy jsme ještě o mikrobech neměli ani tušení, že existují. Dnes už víme, že si na naše buňky dělají zálusk celé hordy bakterií. V případě těch, kterým říkáme gramnegativní, naše buňky reagují na jejich lipopolysacharid. Ten je našemu naturelu cizí a kontakt s ním rozbíhá řadu procesů. Včetně aktivace enzymu zvaného kaspáza. Ta ordinuje napadené buňce smrt. Jde o jakési sebeobětování v zájmu celku. Je nasnadě, že po takovém heroistickém aktu zůstává na místě nepořádek v podobě buněčného odpadu (detritu). Pořádkumilovné bílé krvinky hromadná buněčná úmrtí vylekají a spustí náborovou akci posilující leukocytární domobranu. Všemu tomu dění dohromady říkáme zánět. Znali ho už ve starověkém Římě a ranhojič Aulus Cornelius Celsus byl prvním, kdo pospal čtyři jeho základní příznaky: rubor, tumor, calor a dolor (zarudnutí, otok, zteplání a bolest).

Zbigniew Zasłona, vedoucí autor. Biochemik na School of Biochemistry and Immunology, Trinity Biomedical Sciences Institute (TBSI)Trinity College Dublin, Dublin, Ireland

Dnes už badatelníci v lučbě živé popsali v zánětu úlohu celé řady kaspáz. U lidí těchto proteinů s enzymatickou aktivitou známe více než tucet. Tentokrát ale bude řeč o myší kaspáze číslo 11. Nijak to ale nebude na škodu, neboť  myší protein má svůj protějšek v lidské kaspáze. Tu označujeme číslem 4.

Teď se teprve dostáváme k tomu podstatnému. Zánět není jen obrannou reakcí, dokáže být i sebepoškozujícím procesem. Přehnaná imunitní odpověď nás umí nejen připravit o radost ze života, ale i život samotný. A právě kaspáza-11 (alias 4) se ukazuje být oním zlem, které procesem pyroptóza způsobuje víc škody, než užitku. V řeči genetiků jde o kritického přispěvatele navozujícího alergický zánět dýchacích cest s důsledky pro patofyziologii astmatu.  Kaspázou spouštěná pyroptóza je tím, co stojí za plicní nedostatečností, co astmatikům způsobuje soužení a zkracuje život a čemu se lidově říká záducha. 

Vědci na myších s deficitním genem pro tvorbu zmíněné kaspázy zjistili, že zvládají záměrně navozené astma, takříkajíc levou zadní. Řečí patologů: myši měly v plících  menší infiltraci alveolárních eozinofilů. Imunologové si na mutantech pochvalovali, že nárůst Th2 cytokinů byl úplně zrušen, nebo významně snížen. Pneumologové se v takových případech radují z výsledků spirometrie.

Není náhodou, že se v Trinity Biomedical Sciences Institute v Dublinu zaměřili na astma. Irsko má jeden z nejvyšších výskytů v Evropě. (Kredit: TBSI)

Důvody proč jsou humánní plícaři z nynější pokusů v Irsku tak nadšeni, jsou dva. Jednak proto, že alveolární makrofágy od myších pacientů s astmatem vykazují zvýšenou expresi kaspázy-11. To totiž neznamená nic menšího, než že jejím tlumením lze astma držet na uzdě. Ten druhý důvod vyplývá s myšo-lidské analogie.  Myší kaspáza-11, jak jsme již v úvodu naznačili, má svou obdobu v lidské kaspáze-4.

Z našeho dosavadního povídání snadno mohlo dojít k dojmu, že léčba lidí je ještě na hony vzdálena, neboť z lidí se genetičtí mutanti hned tak brzo dělat nebudou. Dělat z nás mutanty ale není třeba. Stačí jen nějakou vhodnou látkou účinek příslušné kaspázy tlumit, aby buňky zbytečně nepodstupovaly sebezničení, nehromadil se v tkáni buněčný detritus a nerozbíhal se nekontrolovatelný zánět. Takovou látku už známe. Je jí prostaglandin E₂. Nejspíš se brzo najdou i další látky, a třeba i lepší, ještě specifičtější a účinnější.

To, co je na nových poznatcích z Dublinu tak zásadní je, že se rýsuje přijatelnější léčba těžkých forem astmatu, které nyní zvládají jen se steroidy, žel ty ale mají celou kopu nechvalně známých vedlejších účinků. Nynější specifická léčba cílená na útlum konkrétní kaspázy slibuje, že už nebude třeba vyhánět čerta ďáblem. Pravdou je že i v tomto případě, kdy se bude tlumit produkce specifické kaspázy, půjde o: „něco za něco“. Nejspíš bude dotčena naše antimykotická imunita, neboť je známo, že kvasinky a plísně kaspázu-11 aktivují. Naštěstí ale naše imunitní obrana není omezena jen na jeden způsob boje s mikroby, a tak v případě, že nám poblázněná kaspáza usiluje o život zvazivovatěním plic a udušením, jde o riziko přijatelné. Specifická léčba by měla být lepší volbou, než stávající nespecifické tlumení imunity zmíněnými steroidy.

Závěr

Kaspáza-11 je protein s důležitou úlohou v imunitní obraně. Jak ale tým v Trinity zjistil, když se sprčí, přivodí reakci nepřiměřenou. Právě její účinek se zdá být oním kritickým faktorem zánětu dýchacích cest vedoucím k astmatu. Spolu s poznatkem, že přehnanou horlivost lze utlumit prostaglandinem E₂, ukazuje cestu nového přístupu v léčbě. Poznatek nyní zaslouženě rozpoutá hon na specificky působící molekuly, podobné účinku PGE₂. A to je moc dobře. Nejde tu totiž jen o astmatiky. Léky umravňující příslušné kaspázy mají všechny předpoklady tlumit kromě lapání po dechu i další autoimunitní nepříjemnosti, a že jich je. Vědci zmiňují Alzheimera, Parkinsonovu chorobu, kožní lupus i revmatoidní artritidu.

Literatura
Zbigniew Zasłona, et al.: Caspase-11 promotes allergic airway inflammation, Nature Communications  11, Article number: 1055 (2020)