Popiska Akiko Iwasaki, imunoložka na Howard Hughes Medical Institute, profesorka na Yale University v New Haven, USA. (Kredit: YU)

Antibiotikum

Objev antibiotik je považován za jeden z nejdůležitějších objevů v medicíně. Ještě dnes jsme svědky rozlišování pojmu antibiotikum, čímž je míněna látka přirozeného původu a chemoterapeutikem, čímž se myslí ty umělé. Správnější je obě skupiny házet do jednoho pytle nadepsaného "antibiotika" a nerozlišovat, zda jde o výtvor plísně, chemika, nebo biologa genetickou manipulací s bakteriemi. Vždy, když jsme si namýšleli, že jsme v laboratoři vytvořili něco nového, tak časem stejně vyšlo najevo, že mocná čarodějka to už udělala dříve a že jsme hrubě podcenili schopnosti zcela  obyčejných půdních bakterií. I když dnes známe okolo šesti tisíc antibiotik,  kvůli jejich vysoké toxicitě, nebo slabému účinku, se jich jako léku využívá necelá stovka. Prodejních názvů od různých výrobců uváděných na krabičkách, je pochopitelně mnohem více.

Chemici podle molekuly a tím i podobnosti účinků, antibiotika rozdělili do několika základních tříd: aminoglykosidy, amfenikoly, ansamyciny, rifamyciny, cefalosporiny, diterpeny, glykopeptidová antibiotika, karbapenemy, linkosamidy, makrolidy – erytromyciny, monobaktamy, peniciliny, polypeptidová antibiotika, chinolony, streptograminy, sulfonamidy a tetracykliny. Některá je potřeba podávat perorálně, jiná injekčně. U mnohých je po aplikaci dobré počítat s nevolnostmi i tím, že něco poškozují. Některá játra, jiná ledviny nebo kloubní chrupavky a jsou i taková, která mají tendence podepsat se na ztrátě sluchu,... Nás dnes na antibiotikách bude zajímat něco jiného, a tak se omezíme jen na skupinu uvedenou v abecedním pořádku jako první.

Aminoglykosidová  antibiotika

Do této skupiny patří i jedno z nejznámějších antibiotik - streptomycin. Byl prvním antibiotikem, kterým se dala léčit tuberkulóza. Z těch známějších lze jmenovat ještě Gentamicin, Kanamycin a Neomycin. Používají se na infekce gramnegativních bakterií, většinou stafylokokové. Je dobré s nimi zacházet obezřetně, neboť jsou extrémně nefrotoxická a v injekčním podání by to mohl být pacientův konec.  Tak jako všechna antibiotika, i tato se pletou do života komenzálům a právě to vedlo k nesprávným závěrům v jejich účinku.

Infekce Herpes virem HSV-2 v oblasti ženského genitálu. Jeden z větších typických lesknoucích se puchýřků na vaginální sliznici je označen šipkou. Infekce se přenáší sexuálně, případně z matky na novorozence při porodu. Virus dokáže odpočívat v latentní fázi v nervových gangliích. Při oslabení organismu se reaktivuje a z ganglií senzorickými nervy putuje zpět do místa primární infekce. Tam vyvolává recidivu onemocnění. Kredit: Mikael Häggström, Wikipedia.

Mikrobiom

Není dne, kdy bychom nebyli masírováni reklamou na potravinové doplňky s mikrobiotiky a probiotiky. Jejich výrobci se mohou opřít o výsledky výzkumu, který dokládá jejich mírný pozitivní vliv na náš zdravotní stav. Vhodná kombinace mikrobů v našich střevech totiž zvyšuje odolnost imunitnho systému. Od toho se odvíjí i jistá míra prevence vůči virovým onemocněním. Z takové představy vycházeli vědci, když jim z pokusů začalo vycházet, že antibiotika přispívají k ochraně  organismu  před viry. Logický závěr proto byl – ochranu nezpůsobují antibiotika přímo, ale odolnosti napomáhají tím, že selektivně ovlivňují mikrobiom.

Světlo do problému vnesly až pohlavní choroba a bezmikrobní myši

Od dob biblického Adama a Evy, ale nejspíš mnohem déle, lidstvo sužují vřídky, které se na genitáliích objeví 3 až 7 dní po pohlavním styku a které zprvu mají charakteristický tvar malých měchýřků. Ty pak prasknou a na jejich místě se objeví mokvající ranky. Mají to na svědomí herpes viry. Nejde o nic dramatického a vše se během dvou týdnů zhojí. Případy, kdy se vřídky mění ve vředy a šíří se i na hýždě a třísla, jsou vzácné. V minulosti se to považovalo za trest boží za prostopášnost. Nejspíš proto, že ženy jsou k infekci náchylnější.

Vyrážka na paži po infekci virem zika. (Kredit: Wikipedie CC BY-SA 3.0)

Herpesviry si na nás připravily celou řadu záludností. I když příznaky infekce zmizí, virus se přes nervové dráhy dostává až do nervových ganglií, kde se "zabarikáduje" a vyčkává. Jakmile se jeho hostitel dostane do nesnází a něco mu oslabí imunitu, virus svou dobu latence ukončí a přivodí recidivu choroby.  Není málo případů, kdy se zpožděním se pak na pořad dne dostávají mnohem horší věci, než nepatrné lesknoucí se tekutinou naplněné vřídky, doprovázené bolestmi hlavy s lehkou nevolností.  Těžké případy bývají smrtelné.
Proto se záludnostem spojeným s virem HSV-2 a encefalitidou snaží přijít na kloub celá řada věhlasných pracovišť. Na pomoc si často  berou laboratorní zvířata. Jednou z myších trapitelek je Japonka Akiko Iwasaki. Vystudovala v Kanadě a nyní je šéfkou oddělení imunobiologie na Yale University. Své čtyřnohé svěřenkyně infikuje herpes simplex virem HSV-2. Těm po takovém zákroku časem začne vypadávat srst a až jim viry z vagíny doputují až do míchy, myšky začnou kulhat, zadní nožky tahají za sebou, aby nakonec zcela ochrnuly.

Tím se dostáváme k našim antibiotikům. Myši, kterým Iwasaki intravaginálně podávala koktejl z neomycinu, ampicillinu a vancomycinu, byly  jinak neodvratného osudu paralýzy ušetřeny. To ale neznamená nic menšího, než že běžná antibiotika, kterými se léčí ušní, kožní a oční problémy, nebo nám je lékaři dávají ve formě tablet před chirurgickým zákrokem v dutině břišní (účelem je oslabit střevní patogeny), buďto  zcela, nebo z velké části zabránily virům jejich dílo zkázy dokonat. 
Prospěšnost koktejlu s neomycinem byla zpočátku přičítána na vrub jeho působení na mikrobiom střevního traktu. Že nějak vhodně selektuje bakterie a tím činí imunitní systém odolnější a schopný se vypořádat se s protivníkem. Zvrat v této představě nastal, až když si Iwasaki  do pokusu vzala bezmikrobní tvory. Ty si vědci připravují tak, že myší matky, jakmile přijde jejich čas, vydezinfikují je a císařským řezem (aby se holátka nedostala do kontaktu s matčinými mikroby) od nich ve zcela sterilních podmínkách získají potomky. Ti ve střevech žádné bakterie nemají a právě na takových myškách vyšlo najevo, že teorie o blahodárném působení neomycinu prostřednictvím selektivního ovlivnění mikrobiomu, je mylná.

Výskyt komára Aedes aegypti přenášejícího virus zika. Modré jsou oblasti, kde se nevyskytuje, červené s vysokým výskytem. Kredit Moritz UG Kraemer a kol. https://elifesciences.org/content/4/e08347

Jak výzkumníci pozorovaný účinek vysvětlují nyní?

Schopnost antibiotika zabíjet viry souvisí s jeho ovlivněním klíčových regulátorů imunitního systému. Těmi mají na mysli dendritické buňky. O těchto buňkách na Oslu píšeme často. Ony jsou těmi buňkami, které se s patogenem dostávají do kontaktu jako první. Na jejich reakci a schopnosti „informovat“ další složky obranného systému závisí způsob, razance a efektivita obrany. Podrobnosti o dendritických buňkách se lze dočíst například zde a zde.  
Účinek neomycinu, co se jeho přispění k obraně před viry týče, spočívá v jeho schopnosti povýšit expresi genů stimulovaných interferonem. To se projeví zdvojnásobením až zpětinásobením produkce řady látek proteinové povahy, které viry likvidují.

Další dobré zprávy

Jak se ukazuje, tak „blahodárný“ vliv neomycinu se neomezuje jen na pohlavní choroby, kde byl podán intravaginálně. Stejným mechanismem – pošťouchnutím  genů stimulovaných interferonem k vyššímu výkonu, lze docílit i inhalací antibiotika. Při  takovém způsobu podání  podporuje imunitní obranu plic před nejběžnějším virem chřipky A.  Statisticky vzato, šňupání neomycinu ochránilo před chřipkou  40 % myší populace.  Ani teď nejsme s výčtem dobrých zpráv u konce.

Kasugamycin

Kasugamycin je aminoglykosidové  antibiotikum řazené do stejné třídy s neomycinem. Jak se ukazuje, tak zvládá zablokovat replikaci dalšího z obávaných protivníků, který se poslední dobou z tropických oblastí šíří i do subtropických. V jeho případě většina nakažených ani netuší, že onemocněla, protože se jim příznaky nikde neprojeví, nebo jde jen o mírnou horečkou a bolesti kloubů, případně zánětem spojivek.

Umělecké ztvárnění dendritické buňky. Dendrity (výběžky) buněk spadajících do kategorie lymfocytů a původem z kostní dřeně jsou jinými výběžky, než na jaké jsme zvyklí u nervových buněk. Tyto se podobají spíše listům poskládaným na povrchu buněčné membrány. Proto jim někteří vědci raději než dendritické buňky říkají „zahalené buňky“. Nejspíš proto, že jim připadají, jakoby byly v závoji. Právě tyto buňky jsou těmi prvními, které se setkávají s patogenem a na nichž závisí síla odpovědi proti virovému narušiteli. (Kredit: National Institutes of Health, NIH)

I když během týdne všechny příznaky odezní, virus z čeledi Flavivirida, známý jako zika, se přesto pro  těhotné stává noční můrou. Infekce totiž s sebou nese vysoké riziko, že plod bude postižen mikrocefalií, nebo jinou těžkou vývojovou poruchou. Strach ze ziky podnítil vývoj v jižní Americe. Zatímco v roce 2014  se v Brazílii s touto vadou narodilo 150 dětí, následující rok to bylo již 2 700. V řadě oblastí tam byl proto vyhlášen výjimečný stav a s komáry se do boje pustila i armáda. Válčilo se stříkáním repelentů a rozdáváním moskytiér. Přední světoví virologové a s nimi Světová zdravotnická organizace (WHO) odhadovali, že během několika let by se mohly nakazit  3 až 4 miliony osob. Zlá předtucha, možná i díky včasnému zásahu, se naštěstí nevyplnila a tak globální stav nouze WHO již mohla odvolat. I tak ziku neradno podceňovat a dokud nebude proti němu lék, bude nám kazit pohodu z dovolených v zemích, kde se jeho přenašeč vyskytuje (viz mapka). Některé zprávy dokonce straší tím, že zika je přenosný i pohlavním stykem.

Závěr

I když většina pokusů zatím probíhala jen na hlodavcích, měla by antibiotika stejný ochranný efekt zajišťovat i nám, lidem. Takovému optimismu jdou na ruku výsledky pokusů prováděné s lidskými buňkami na Petriho miskách pěstovaných v kultuře. Nicméně vyžadovat na návštěvě u obvodního lékaře, aby nám předepsal neomycin, streptomycin,... kdykoliv nás při chřipkové epidemii začne pálit v krku, nebo z nachlazení začneme kašlat, by byla hloupost. V pokusech na myších totiž většinou šlo o aplikaci antibiotik ještě před tím, než byla zvířata chřipkové virové infekci vystavena.

Pokusy s herpes viry jsou z tohoto pohledu mnohem nadějnější. V jejich případě léčba vykazovala efekt, i když se s ní začalo až čtyři hodiny po infekci. I v tomto případě ale zatím šlo jen o pokus na hlodavcích. Ke klinickému prověření na lidech zatím nebyl čas. Přesto se  již začíná hovořit o významném objevu, který nesnižuje ani to, že interferonový mechanismus, kterým antivirový efekt docilují, je již nějakou dobu znám.
V každém případě nás čeká opravit si všeobecně vžitou tradovanou představu, že antibiotika na viry nepůsobí. Jak se ukázalo, tak některá to prostřednictvím podpory ISG genů (z anglického antiviral interferon-stimulated genes) zvládají víc než obstojně. Je hodně virů, které spouští systém interferonu typu I, což startuje transkripci stovek genů stimulovaných interferonem (ISG). Mnohé z jejich produktů nám ještě nejsou známy, ale právě ty jsou tím, oč v těchto pokusech běží. Jejich antivirové aktivity by se měly dát zúročit v nových typech antivirotik. I když jde zatím jen o několik málo pokusů, tím, že zahrnují chřipkový virus a virus zika, což jsou RNA viry, tak i herpetický virus, který je pro změnu  DNA virem, tak to spolu dohromady dává tušit rozsah možné využitelnosti poznatku. Není náhodou, že  Americká asociace imunologů udělila Japonce Akiko Iwasaki letos své nejvyšší ocenění. Přidáváme se ke gratulantům a celému jejímu osmičlennému týmu dál držíme palce. Už je  na čase, abychom na zloduchy z pomezí věcí živých a neživých, měli také něco víc než jen čaj, citrón a modlení.

Video: Antibiotika a antivirová odpověď



Literatura

YaleNews

Smita Gopinath, Myoungjoo V. Kim, Tasfia Rakib, Patrick W. Wong, Michael van Zandt, Natasha A. Barry, Tsuneyasu Kaisho, Andrew L. Goodman and Akiko Iwasaki:  „Topical application of aminoglycoside antibiotics enhances host resistance to viral infections in  a microbiota-independent manner“, Nature Microbiology 3, 611–621 (2018)