V novembrovom čísle rešpektovaného časopisu Lancet bol vydaný rozsiahly článok o interpretácii dôkazov o účinnosti a bezpečnosti liečby zvýšenej hladiny LDL cholesterolu liekmi zo skupiny statínov. Netreba sa prehrýzať podrobnými analýzami hodnovernosti vykonaných štúdii (sú hodnoverné). Ale problematická môže byť ich interpretácia a implementácia do smerníc: pre prax je tu zaujímavé, že v článku nenájdete ani jednu zmienku o cieľovej hladine LDL cholesterolu, ani o hodnote, pri ktorej treba začať liečbu. O celkovom cholesterole ani nehovoriac. Pritom sú to čísla, ktoré sa týkajú všetkých doterajších odporúčaní okolo prevencie srdcovocievnych ochorení. Závery v článku však môžu vzbudiť aj dojem, že nakoľko majú statíny zriedkavé nežiadúce účinky, nevadí, ak sa podávajú mnohým ľuďom zbytočne.

Odstrašujúci obrázok aterosklerotickej tepny. (Kredit: UCL)

Rekapitulácia pre tých, ktorí túto problematiku až tak veľmi nesledujú: už pred polstoročím sa jasne rozpoznala súvislosť medzi aterosklerózou (zužovaním tepien následkom ukladania aterosklerotických plátov), srdcovocievnymi chorobami a hladinou cholesterolu v krvi. Časom sa rozlíšili desiatky rôznych frakcii lipoproteínov aj cholesterolu samotného a ich rôzna rizikovosť pre aterosklerózu. Hoci to má mnohé nedostatky, za bežný indikátor sa zvolila hladina ľahko vyšetriteľného celkového cholesterolu, neskôr LDL cholesterolu (ľudovo: "zlý cholesterol"), HDL cholesterolu ("dobrý cholesterol") a triglyceridov. Na základe poznania štatistickej pravdepodobnosti, že vyššia hladina cholesterolu koreluje s vyšším rizikom srdcovocievnych chorôb, napríklad srdcového infarktu, prebieha desiatky rokov trvajúci boj proti zvýšenému cholesterolu. Hoci sú solídne dôkazy aj o vzájomnej príčinnej súvislosti, zďaleka nie každý človek so zvýšeným cholesterolom musí dostať infarkt a nie každý pacient s infarktom má zvýšený cholesterol. Môže za to napríklad zastúpenie jednotlivých frakcii, vrodené dispozície a asi aj faktory, ktoré nepoznáme, nevieme kvantifikovať, alebo sa nedajú rutinne vyšetrovať. Takže nakoniec tu máme veľa ľudí, ktorí si liečia zvýšenú hladinu cholesterolu veľmi pravdepodobne zbytočne (a iní sa zas liečia nedostatočne).

Prvým krokom má byť úprava životosprávy a dieta. Potom je liekom prvej voľby niektorý liek zo skupiny statínov, napríklad atorvastatin. Statíny majú výsadné postavenie, pretože sa nepochybne preukázalo, že pacientom predlžujú život. To je rozdiel oproti iným liekom, ktoré síce majú preukázanú účinnosť pri znižovaní hladiny cholesterolu, prípadne triglyceridov, ale s dôkazom, že liečení pacienti aj dlhšie žijú, je to už horšie. V konečnom dôsledku je ich celková prospešnosť pre pacienta spochybniteľná.

Ak sa pozrieme na smernice pre liečbu dyslipidémii (teda porúch zloženia lipidov v krvi, nielen zvýšeného cholesterolu), ktoré  vydali v roku 2014 spoločne Európska kardiologická spoločnosť a Európska spoločnosť pre aterosklerózu, nájdeme tam klasické SCORE tabuľky rizika, založené na hladine celkového cholesterolu a schémy intervencie, založené na rizikových faktoroch a hladine LDL cholesterolu. Určitá hladina LDL cholesterolu v krvi je tu považovaná za významný biochemický marker rizika srdcovocievnych ochorení aj cieľový bod liečby. Ale v zmienenom článku v Lancete, ktorý vysvetľuje dôkazy prospešnosti liečby statínmi, nie sú takéto konkrétne čísla spomínané. Hovorí sa o preukázanom znížení rizika po určitom znížení hladiny LDL cholesterolu (o 1 mmol/l, resp. 2 mmol/l), vcelku bez ohľadu na počiatočnú a konečnú hodnotu. Prínos je to dosť znateľný pri nízkom riziku nežiadúcich účinkov liekov (uvažuje sa dávka 40 mg atorvastatinu denne). Napríklad pre vysokorizikových pacientov po prekonanom cievnom ochorení (infarkt myokardu, mozgová porážka) zabráni 5-ročná liečba ďalšej cievnej príhode jednému z desiatich pacientov. Ak ide o ľudí, ktorí ešte takúto príhodu neprekonali, tak jednému z dvadsiatich pacientov. Liečba preukázateľne pomáha aj vysokorizikovým pacientom s normálnou hladinou cholesterolu (napríklad po srdcovom infarkte). Čo sa týka dôkazu prospešnosti podávania statínov nízkorizikovým pacientom, aj po agregácii výsledkov všetkých štúdii do metaanalýzy sa v skupine nízkorizikových účastníkov vyskytlo príliš málo vaskulárnych úmrtí na priame vyhodnotenie účinku liečby statínmi. Ináč povedané, potvrdilo sa, že ľudia s nízkym rizikom srdcovocievnych ochorení na ne umierajú zriedka (s liečbou statínmi aj bez nej).

Niektoré vety z článku v LANCET sú v svetle dnešnej praxe naozaj na zamyslenie:

"Vo všeobecnosti, absolútny benefit z liečby statínmi závisí na individuálnom absolútnom riziku aterosklerotických príhod a na absolútnej redukcii LDL cholesterolu, ktorú je možné dosiahnuť""Dokonca aj po zoskupení všetkých prác v CTT metaanalýzach, medzi účastníkmi s nízkym rizikom sa objavilo príliš málo vaskulárnych úmrtí pre spoľahlivé priame zhodnotenie účinku liečby statínmi u takýchto osôb, posudzovaného samostatne." Collins R., et al., Lancet 2016

Aj samotné stanovovanie rizikovosti pacientov prechádza vývojom. Samozrejme, že článok v Lancete sa pri retrospektívnej metaanalýze musel opierať o klasické rizikové faktory: vyšší vek, mužské pohlavie, fajčenie, vysoký krvný tlak a zvýšená hladina cholesterolu (ďalšími sú napríklad nadváha, cukrovka, ochorenie obličiek). Podstatné spresnenie miery rizika však prinášajú moderné zobrazovacie vyšetrenia, ktoré preukazujú skutočne jestvujúcu, a nie predpokladanú aterosklerózu u konkrétneho pacienta. Nález aterosklerotických plátov na karotických tepnách na krku, alebo stanovenie rozsahu aterosklerózy pomocou vyšetrenia obsahu vápnika na srdcových chlopniach, prípadne v oblasti koronárnych tepien priamo a jednoznačne súvisí s rizikom srdcovocievnych ochorení a podstatne spresňuje odhad, založený na klasických rizikových faktoroch. Aj keď tieto novšie poznatky, ktoré prinieslo zdokonalenie a sprístupnenie moderných vyšetrovacích metód, majú už viac, ako 10 rokov, odborné spoločnosti sa príliš neponáhľajú zahrnúť ich do stanovovania individuálneho rizika pre pacienta.
Hladiny celkového a LDL-cholesterolu sú čísla, ktoré spoluurčujú štatistickú pravdepodobnosť srdcovocievneho ochorenia. Túto pravdepodobnosť treba u každého človeka ďalej upresniť zohľadnením ostatných rizikových faktorov. Okrem toho, zmena hladiny LDL cholesterolu umožňuje posúdiť účinnosť liečby u jednotlivých pacientov. Bolo by ale žiadúce, aby sa používali aj moderné zobrazovacie vyšetrenia,  ktoré dokážu ukázať prítomnosť a  rozsah jestvujúcej aterosklerózy. K dispozícii je dosť poznatkov na to, aby sa účinná liečba dyslipidémii mohla zamerať na skutočných pacientov a nie na číslo, vyjadrujúce štatistické riziko. Otázka teda znie: kedy sa dočkáme premietnutia výsledkov nových štúdii do praxe?

	Klasické tabuľky SCORE pre posúdenie rizika srdcovocievnych ochorení podľa hladiny cholesterolu.   Reiner Z., et al., Eur Heart J. 2011 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21712404
	Odporúčané cieľové hladiny LDL cholesterolu sú určite odôvodnené, ale u mnohých pacientov nedosiahnuteľné. Napriek tomu je liečba statínmi to najlepšie, čo je pre ohrozených pacientov k dispozícii   Reiner Z., et al., Eur Heart J. 2011 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21712404
	Rozdiel vo výskyte srdcovocievnych ochorení u pacientov s nízkym (spodná, modrá krivka) a vysokým (horná, hnedá krivka) obsahom vápnika v koronárnom riečišti je mohonásobný. Ale toto vyšetrenie nie je oficiálne zahrnuté hodnotení rizika. Je to len kvôli cene, alebo niekto zaspal dobu?   Hoffmann U., et al., J Am Heart Assoc. 2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26903006

Zdroje:
Interpretation of the evidence for the effi cacy and safety of statin therapy.  Lancet 2016; 388: 2532–61 Published Online September 8, 2016  http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(16)31357-5.pdf

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 doi:10.1093/eurheartj/ehr158

Cardiovascular Event Prediction and Risk Reclassification by Coronary, Aortic, and Valvular Calcification in the Framingham Heart Study  (J Am Heart Assoc. 2016;5:e003144 doi: 10.1161/JAHA.115.003144) (originally published February 22, 2016)