Prof. Chuan He, vedoucí týmu

DNA methylace není žádnou novinkou. Dnes už víme, že „pouhý“ zápis genetické informace pro projev genu nestačí. Chybí mu ještě velmi důležitá predispozice, sice konstelace modifikací DNA a histonů, kde první housle hraje právě methylace.

Metylovaný adenin se vyskytuje v oblastech bohatých na GC sekvence. Místech jež ribozom rozeznává jako počátek genu a začíná zde syntézu proteinu. (Kredit: Guan-Zheng Luo, 2016)

Navzdory tomu, že methylace DNA a histonů vede k tzv. utichání genů (gene silencing), chrání také DNA proti poškození a zvyšuje její stabilitu… A tak jsme si mohli ještě nedávno myslet, že stačí mít chromatin (DNA + histony) v té správné methylační podobě (nejčastěji demethylovaný) a dojde ke genové expresi – demonstraci genové informace kdy se sekvence nukleotidů ‚natošup‘ přepíše až do proteinu. Zapomínáme ale na důležitý mezičlánek: messenger RNA (mRNA), která představuje „DNA-proteinový slovník“.

mRNA je sama o sobě velmi nestálá, už jen pro svoji jedno-šroubovicovou strukturu. Její labilita je pro buňku velmi výhodná, protože protein se nepřepisuje neustále, ale jen po dobu existence mRNA. To je moc důležité – jen si představme, že bychom neustále syntetizovali např. prekurzorový peptid, ze kterého vzniká endorfin - asi bychom se brzy zbláznili štěstím!

Průměrný podíl methylovaných transkriptů se zvyšuje s úrovní genové exprese. (Kredit: Dan Dominissini, University of Chicago)

Na druhou stranu, někdy je zásoba mRNA limitující – tak je tomu např. ve vajíčku a časném embryu, kdy k syntéze mRNA skoro vůbec nedochází a časné embryo je odkázáno na dědictví „po mamince“. Proto existují alternativní mechanizmy, které stabilitu mRNA předurčují. Mezi takovým je např. polyadenylace mRNA, kdy „ocásek“ adeninu stabilizuje molekulu mRNA v čase. Další možností je tvorba mRNA granulí, kdy je ‚zdrcnutá‘ mRNA mnohem stálejší. Do hry ale přichází mechanizmus, který je velmi dobře evolučně adaptován pro modifikaci nukleové kyseliny – methylace! Nemá právě mRNA právo být methylovaná jako nikdo jiný? Vždyť to potřebuje jako sůl…

Velmi čerstvá studie prestižního žurnálu Nature snáší důkazy o methylaci mRNA, přesněji o přítomnosti N¹-methyladeninu. Adenin je jednou z bazí nukleových kyselin, která methylaci podléhá. Shodou okolností byla nedávno popsána methylace adeninu také v samotné DNA, o které Osel referoval minulý měsíc. Nicméně, průkaz methylované mRNA přináší další rozměr epigenetiky – epigenetika mRNA, ‚epi-transcriptom‘! O významu není pochyb, vždyť methylace adeninu mRNA postihuje zejména start kodóny, kde začíná přepis do proteinu, to nemůže být náhoda...

A jak se s methylací mRNA máme vyrovnat? To nebude lehký úkol, protože řadu buněčných mašinérií regulujících genovou expresi jsme si vysvětlili, aniž bychom kalkulovali s methylací mRNA. Methylace mRNA tak představuje další článek řetězu, který je možné posílit, odstranit nebo nahradit, aby se kolo otáčelo anebo úplně zastavilo. Jak tohle dopadne…

Kontakt na autora článku.

Literatura
Dan Dominissini et al.: The dynamic N1 methylome in eukaryotic messenger RNA, Nature 530, 441–446 (25 February 2016)  doi:10.1038/nature16998

Guan-Zheng Luo, et al.: „Characterization of eukaryotic DNA N6-methyladenine by a highly sensitive restriction enzyme-assisted sequencing“. Nature Communications 7, Article number: 1130115 April 2016. doi:10.1038/ncomms11301