Popsání methylace DNA přineslo po právu velký rozruch: najednou se z ‚Watson-Crickovské‘ genetiky stala podružná záležitost, kdy pouhopouhá sekvence nukleotidů ještě vůbec nic neznamená. Ke slovu se dostala epigenetika – fenomén, který zastřešuje genetiku a rozhoduje o faktickém projevu genů - genové expresi. Zjednodušeně řečeno: že je gen v příznivé nebo nepříznivé podobě zapsán do genomu jedince ještě neznamená, že tento gen bude mít patřičný efekt, čili že bude exprimován a přepsán do proteinu. Ve skutečnosti je ale epigenetika mnohem složitější, protože umožňuje regulovat intenzitu genové exprese ve vybrané tkáni, dokáže určit, která tkáň nakonec vybraný gen bude exprimovat, navíc methylace nepřímo předurčuje odolnost DNA vůči poškození.

5-methyl cytosin

Na molekulární úrovni methylace DNA představuje modifikaci cytosinu, jednoho z nukleotidů DNA, sice připojením methylové –CH₃ skupiny na uhlík v pozici 5 jeho pyrimidinového skeletu. Když methylace cytosinu postihne více cytosinů na jednom lokusu, ještě ke všemu v tzv. CpG regionech (bohatých mimo cytosinu také na guanin, který se s cytosinem páruje), významně to ovlivňuje genovou expresi. Často jsou totiž tyto methylované CpG regiony součástí genu, která umožňuje „přisednutí“ transkripčního faktoru, bez kterého není možné gen přepsat do messengere RNA a poté do proteinu. Pokud je cytosin v těchto regulačních CpG sekvencích methylovaný, gen se nepřepíše a je dokonale vypnutý. V opačném případě může transkripční faktor přisednout a přítomnost genu projevit. Prozatím jsme byli smíření s tím, že v buňkách savců je methylace DNA zprostředkovaná jen a pouze cytosinem.

Na základě ‚cytosinového‘ dogmatu se mnoho vědců pustilo do intenzivního studia genů: které geny jsou methylované a za jakých podmínek, mimoto začali testovat úlohu DNA snad ve všech fyziologických procesech, ale také patofyziologických. Velkou roli sehrává poznání DNA methylace ve studiu rakoviny. Tyto rozsáhlé experimenty na různé variace methylované DNA jakoby zaslepily vědce na několik dekád, protože až více než 40 let po objevu methylovaného cytosinu byla popsána methylace dalšího nukleotidu v savčí DNA – adeninu!

Methylovaný adenin přináší světu velké možnosti, stejně jako přinesl cytosin v 80. letech. Epigenetika teď nabývá dalšího rozměru a tak nás bezpochyby čekají další fantastická zjištění. Vyvstává zde celá řada otázek: jaká je biologická úloha methylovaného adeninu? Stejná jako u cytosinu? Jaký je vztah mezi methylací cytosinu a adeninu? Jdou spolu methylovaný cytosin a methylovaný adenin ‚ruku v ruce‘ anebo jsou to rivalové? Co může způsobit nedostatečná methylace adeninu? A jsou stávající poly-adeninové sekvence v našem genomu předurčeny právě pro methylaci? A hlavně: jaké to může mít terapeutické využití? A to jsme zatím pominuli další faktor epigenetiky – modifikace histonů a tzv. histonový kód. Dnes víme, že methylace cytosinu úzce souvisí také s methylací jaderných histonů. Jaké lze potom očekávat interakce histonového kódu s methylací adeninu? A je možné, abychom v savčím genomu narazili také na další modifikované nukleotidy?

Kontakt na autora článku

Methylovaný adenin nám teď připravil mnoho práce ale také možností. S otázkami, na které nám dosud methylace DNA neodpověděla, může vydatně pomoct právě adenin! Pro léčbu, kde dosavadní poznání selhává, je tento fenomenální objev další nadějí a výzvou. Jedno je ale zřejmé, že „epigenetika už nikdy nebude co bývala“ a je velmi pravděpodobné, že si toto konstatování v brzké době řekneme znovu.

Methylovaný adenin není pro molekulární genetiky zcela neznámý. Už před více než padesáti lety byla methylace purinů objevena a popsána v genomu prokaryotických bakterií. Jen u několika málo jednodušších eukaryotických organizmů byl methylovaný adenin v DNA prokázán také. U savců se ale vždy předpokládalo, že methylace postihuje pouze cytosin a dává tak vzniknout 5-methylcytosinu, popř. N-methylcytosinu. Ačkoliv se dřívější studie zaobíraly methylovaným adeninem také v savčích buňkách, výsledky byly silně kontroverzní a nejednoznačné. Na druhou stranu, přítomnost methylovaného adeninu v molekulách RNA savců je známá poměrně dlouho. Mimochodem, také to nás přesvědčuje o tom, že RNA je evolučně starší než DNA. Pokud je stěžejním rozdílem mezi prokaryoty a eukaryoty právě forma genomu (cirkulární DNA versus chromozómy), z pohledu RNA jsou si savci s primitivními eukarioty a bakteriemi mnohem podobnější, než bychom očekávali.

Literatura

Tao P. Wu et al.: „DNA methylation on N6-adenine in mammalian embryonic stem cells“ Nature, Mar 30 2016, doi:10.1038/nature17640