Zvětšit obrázek

Kolonie Clostridium difficile. Na krevním agaru vypadá hezky a neškodně (Kredit: Dr. Holdeman, Public Health Image Library)

CDI
Pro většinu z nás je „CDI" ten nápis co mají auta vzadu na kufru. Profíci z toho hned vědí, že někde pod kapotou je rozšířená trubka, která ustojí vysoký tlak palivové pumpy a plní funkcí zásobníku. Zajišťuje, že při vstřiku paliva do válců tlak nekolísá a motor má vyšší točivý moment. Pro nás laiky je důležité, že s CDI (Common-rail Diesel Injection.) to méně kouří, dělá menší randál a jezdí se s tím za málo.

Existuje také CDI diagnóza. Mikrobiologové hned vědí, že jde o infekci Clostridium difficile, která hrozí ulceracemi, kolitidou s pablánami a megakolonem a vážně míněná  pozvánka tam nahoru. My laici tomu nezpůsobně říkáme průser. Původce je mikrob, který je rezistentní vůči většině běžně používaných antibiotik. Nemoc doprovází úporné průjmy a paradoxně si ho často uženeme v nemocnici (CDI se již propracovala na nejvýznamnější příčinu průjmů v nemocničním prostředí).  Ti co se na CDI podívali skrze čísla tvrdí, že tu platí přímá úměra - čím déle ve zdravotnickém zařízení pobýváme, tím větší šanci máme, že to chytneme.  Ale vůbec nejhorší na CDI jsou relapsy a rekurence. V překladu do lidštiny znamená, že se to rádo opakuje až do vysílení pacienta, totálního.

Zvětšit obrázek

Původce nezvládnutelných střevních infekcí, na něž jsou i antibiotika krátká v elektronovém mikroskopu. (Kredit: CDC, Wikimedia Commons)

Odkud se to zlo bere?
Jde o bakterii, která libuje v odpadních vodách, ale častá je i v běžných vodách, kterým říkáme povrchové.  Je to parádnice s různými mutačními převleky. Ti přes genetiku jí podle schopnosti tvořit toxiny  škatulku jí do ribotypů. CDI 027 je zvlášť virulentní, zvládá produkovat dokonce dva toxiny  (A i B). S tímto ribotypem zápasíme u nás. V Holandsku se zalíbilo nula sedmdesát osmičce. Britové zápolí se sto-šestkou a z Asie se šíří obávaná nula sedmnáctka.

Paradox
Je to k nevíře, ale nejčastější příčinou zlých klostridiových infekcí, je léčba. Konkrétně antibiotická. A je v podstatě jedno, zda nám předepsali cefalosporiny, aminopeniciliny, linkosamidy, fluorochinolony,... Ve schopnosti přivodit dysmikrobii, se všem daří zhruba stejně. My laici pod tím rozumíme, že nám to vymlátí větší počet prospěšných breberek, než těch zlých.
Když se to obejde jen špatným trávením a nechutenstvím, je to ten lepší případ. C. difficileje vcelku mírumilovný mikrob a za normální situace se jen tak tulí ke stěně střeva, bez toho, aby nás to nějak obtěžovalo. Po léčbě antibiotiky ale bývá na koni a mezi prvními se chytne příležitosti. Pokud jde o kmen invazivní, který umí vylučovat oba dva toxiny najednou (A i B), střevní buňky takový atak neustojí dlouho, na sliznici vzniknou zánětlivá ložiska, která se postupně mění ve vřídky,...

Zvětšit obrázek

Čtyři fáze pseudomembranózní kolitidy na záznamu z kolonoskopie (zdroj: DELMÉE, M., et al. Epidemiology of Clostridium difficile toxinotype. Eurosurveillance 14 September 2006 , Volume 11, Issue 37)

Nostalgie

My milovníci starých pořádků rádi vzpomínáme, hlavně jak snadné bylo hodit se marod. Teď je to jiné, čas jsou peníze a přijít o práci kvůli nějaké prkotině.... Naštěstí máte léky, které vás dostanou do formy i když máte průjem. Antimotilika utlumí peristaltiku a dovolí ustát cestu do práce, aniž by se člověk znemožnil. Zabrání ale také přirozené snaze organismu vymést veškerý nepořádek a začít ve střevech s novým listem. Zaskočit za doktorem Grünsteinem, ordinujícím toliko klystýr, by v takovém případě byla lepší volba. V „zablokovaném" střevu totiž CDI  nic neruší,  zánět se zhoršuje, vřídky se propracovávají víc a víc do hloubky. V tom, čemu vojáci říkají  dobře zakopané pozice si pak klostridie dělají co chtějí a kdy chtějí. Mnohdy to dotáhnou až k tomu, čemu na patologii říkají megakolon. Česky obrovsky zvětšené tlusté střevo, jehož nemocná stěna přišla o schopnost peristaltiky, hromadil se v něm obsah, který už měl být dávno pryč, nemocná tkáň přestala postupně být i pro další mikroby bariérou a ty se převalují do dutiny břišní a celková sepse jen pak otázkou času. V takových případech na střevě bývají k vidění cáry, což se v protokolech popíše jako pablány.

To nejzákeřnější na CDI je, když se začne vyvíjet po ukončení, nebo v průběhu léčby antibiotikem na jiný problém, který začne ustupovat a stav pacienta se lepší. Kdo by v takovém případě přisuzoval velkou důležitost nějakému průjmu. Zvláště když není ani provázen horečkami a zvracením. Bakteriologické vyšetření by do věci vneslo jasno, ale to se u každého, s prominutím, „prdu", neprovádí. Navíc urgentní výkony na chirurgii a traumatologii, ne vždy snesou odklad.  CDI si ale můžeme donést domů i třeba jen po návštěvě souseda, kterému je  nějak špatně. Pro nás laiky by jistým varovným signálem mohlo být, když se nám osoba svěří, že nemá „velké nadílky", spíš nicotné, zato častější a jsou do zelena. Trknout a to rovnou do nosu, by nás mohlo, že to tam bude pořádně páchnout.

Video: Pseudomembranózní kolitida (GI division king Bhumibol RTAF hospital www.bhumibolhospital.rtaf.mi.th,bangkok thailand)

Levnější než Aspirin
V případech, kdy CDI už ovládla bitevní pole dává o sobě vědět opakovaně a vše postupně začíná směřovat k tomu nejhoršímu, je tu šance zkusit to s převálcováním prevíta nadbytkem jiných  mikrobů zjednat ve střevě respekt a přebujelé klostridie umravnit. Pro léčebný prostředek mnohdy netřeba chodit daleko a ani za něj platit.

Zvětšit obrázek

Clostridium difficile, blízká příbuzná tetanu a botulismu. V přítomnosti kyslíku začne vytvářet spory, ty po požití projdou žaludkem a ve střevech dají vznik plnohodnotné formě klostrídií schopné vyvolat kolitidu. (trilobiteglassworks)

První doloženou transplantaci stolice provedli v Americe a bylo to v roce 1958. Čtyřem pacientům, kteří měli snahu se vykadit z podoby, dali klystýr s výkaly někoho jiného. Všem se během dvou dnů ulevilo. Navzdory tomu se nová léčba do praxe neprosadila. Na jejím znovuobjevení a šíření její slávy se vlastně nejvíc zasloužila tradičně konzervativní Evropa.  Jen ale zprostředkovaně, prostřednictvím rodáka z Krakova Thomase Borody. Ten v Centre for Digestive Diseases v Sydney zapáchajících zákroků provedl odhadem okolo dvou tisíc. Špatně si nevedli ani Kanaďané. Ne, že by jich udělali mnoho, ale místo „fecal transplant" tomu v Guelphu začali říkat: „stolice připravovaná v laboratoři". I když zůstalo v platnosti co už říkal Shakespeare: „Co růží zvem, pod jiným jménem vonělo by stejně", a vyjde to navíc dráž, zní mnohem méně odpudivěji.  Izraelci zase sázejí na zmražené fekálie v kapslích. Uchovávají je  v tekutém dusíku. K jejich aplikaci netřeba hadiček, stačí rozmrazit a polknout. Jakou barvu jim daly, pramen neuvádí.

Nejvíce se v tomto směru asi činí Američané. Kromě těch, kteří to praktikují na dospělácích a seniorech, mají v Michiganu jakéhosi doktora Kunde. Ten si našel parketu v práci s mladistvými a risknul zákrok u několika dětí, vyšlo to a opublikoval a je z něj v oboru kapacita. Dnes už asi není v USA stát, kde by tuto metodu nevyužívali. Ostatně ta nejnovější zpráva, která ukazuje na přenos obezity, je z nejmenšího státu unie.
I když si v Česku  na nedostatek suroviny k přenosu stěžovat rozhodně nemůžeme, přesto první zkušenosti s fekální bakterioterapií pochází až z roku 2011. Jsou z pera pracovníků lékařské fakulty MU v Brně a vyplývá z nich , že
dokud šetřili a pacientům nedávali víc než 30 gramů stolice, moc to nezabíralo. Teprve až přitvrdili, zhruba o polovinu, dostali se na obvyklou úspěšnost zahraničí léčby. Ta je okolo 80 %. Nikdo z pacientů v Bohunicích při jejich pokusničení nezemřel a tak se rychle rozkřiklo, jak cizí exkrementy jsou zdraví prospěšné. V loňském roce se svými úspěchy pochlubila i strakonická nemocnice.

Ročně má jen v USA na svědomí okolo 5000 lidských životů. Se svými vysoce odolnými sporami se rády zabydlují v nemocnicích, domovech důchodců a mateřských školkách.

CDI vzniká často jako důsledek předchozí léčby antibiotikem, po němž následuje zelený průjem s kolitidou. Takový byl i případ pacientky o níž je článek v prvním čísle letošního roku v časopisu Open Forum Infectious Diseases.  Ženě v nejlepších letech provedli fekální transplantaci, ale ta po ní ztloustla.

Je možné aby byla obezita přenosná?
Ve střevech každého z nás rejdí triliony mikrobů. Jsou k nám většinou přátelští a bez nich bychom se k mnoha živinám z toho co sníme, ani nedostali. Fascinující není jen jejich počet, nýbrž i diverzita představující asi tisíc druhů. To co máme ve střevech má stokrát více genů než kolik jich máme my. Chovatelé dobytka dávno ví, že platí: „Dej krávě do držky a ona ti dá do dížky." To asi nejlíp charakterizuje fakt, že o užitkovosti víc rozhoduje mikrobiom, než genom. Mikrobiom je takové naše druhé já.  Proč? Protože i když máme ve střevech individuální komunity mikrobů, tato „sbírka" má vždy jakési společné „jádro" (dokládá to sada genů, bez nichž se jen těžko obejdeme). Tento společný komplex genů bývá považován za „doplňkové vybavení lidských těl".  Nejlépe o tom vypověděl pokus na dvojčatech. Pokud jedno z nich trpělo obezitou a druhé ne, vyšlo najevo, že ti obézní mají vyšší zastoupení zhruba tří set genů. A jak jinak, mnohé z těchto mikrobiálních genů jsou funkčně spojeny s procesy získávání energie z potravy. Vlastně se to dalo čekat, protože něco podobného jiní vědátoři pozorovali i u laboratorních zvířat. U myší také existuje spojitost mezi efektivním bakteriálním využíváním energetické složky potravy ve střevě a sklonem k obezitě.

Stupeň podobnosti bakteriálních kolekcí u dvojčat je velký a to jak u těch jednovaječných, tak dvojvaječných. Podobné sady mikrobů ve střevech mají sourozenci bez ohledu na to, zda žijí ve společné domácnosti nebo je život rozvál do různých koutů země. Střevní mikroflórou si jsou stále blízcí. Jakobychom tedy velkou část, v nás se vyskytujících genů (na mysli máme geny našich mikrobiálních souputníků), získali z prostředí, do něhož jsme se narodili a v němž jsme se vyvíjeli. Nabalíme je na sebe a pak už si je neseme celým životem.

Zvětšit obrázek

Sachin Shrikar Kunde, gastroentorolog, pediatr a alergolog: „Fekální transplantace může i dětským pacientům nabídnout přírodní a levnou léčbu." ( Kredit: Helen DeVos Childrens Hospital )

Pokud nám ovšem v tom neudělá hokej nějaká CDI. To pak v každém centimetru krychlovém takové stolice jsou milióny infekčních klostridiových spor. Jsme-li vnímaví, stačí nám jich k nakažení několik desítek. V nemocnicích, kam svážejí nemocné všeho druhu, se šiřitelům infekce vyhnout nedá. Jednoduše proto, že u řady výkonů za pomoci anesteze, nám svěrače povolují. A nelze mít personálu za zlé, že bez bakteriologického rozboru takové nehody od počínajícího průjmu kde na vině je CDI, hned nepozná. Proto šíření infekce, a nejen této, je v prostředí, kde je kumulace osob s různě sníženou imunitou, třeba i následkem choroby, nebo úrazu, nabíledni. Zvláště snadno dochází u disponovaných osob k opakovanému rozvoji infekce. To je logicky považováno za selhání antibiotik v důsledku rezistence, ale to je v případě klostridií omyl.
Spíš pro zajímavost - doba vyvolávající antibiotické léčby, po níž nám hrozí CDI, je několik dní až týdnů. Byl ale popsán vznik klostridiové kolitidy i po jediné dávce antibiotik.  Aby toho nebylo málo, onemocnění se může objevit dokonce i během doby, kdy antibiotika bereme ale také až tři měsíce po jejich skončení.

Zvětšit obrázek

Thomas Borody, Australan z Krakova má na svém kontě již tisíce přenosů stolice. (Kredit: Centre for Digestive Diseases. Sydney)

Momentálně nejslavnější otylka
Píší o ní snad všude ale její jméno nemocnice nezveřejnila. Jen to, že když jí bylo 32 let, propukly u ní opakované infekce takovou silou, že je nešlo jinak zvládnout. C. difficile. U pacientů léčených antibiotiky to není nic neobvyklého,  stejně jako doprovodné akce - průjmy a křeče v břiše. Kromě CDI jí diagnostikovali dalšího prevíta zažívacího traktu, Helicobacter pylori. Následovala léčba několika antibiotiky. Byla úspěšná, ale ne na dlouho, po zklidnění se infekce vrátila. A tak se to opakovalo i s jiným koktejlem antibiotik. Až jí nakonec doporučili, že by mohla vyzkoušet fekální transplantaci. Kývla na to a jako dárce pro kolonizaci svého střeva si vybrala rodinného příslušníka, svou šestadvacetiletou dceru.  Ta až na baculatost byla po všech stránkách zdravá a tak převodu nic nebránilo. V té době žena vážila šedesát tři a půl kilogramu a její index tělesné hmotnosti BMI = 26. Dceřininy výkaly zabraly, infekce ustaly. Krátce nato ale žena hlásila nechtěné přibývání na váze. Nabrala 34 kilo a s BMI = 34,5 splnila kritéria pro obezitu. Dva a půl roku po transplantaci žena pod lékařským dohledem tloustla, proteinové dietě a cvičebnímu programu navzdory. Přímý důkaz, že za to mohou implantované mikroby, vědci u pacientky nemají, ale myslí si, že hodně viny na její obezitě mají. Také proto, že nejen matka, ale i dcera ve stejné době přibírala na váze ostošest.

Dříve články většiny autorů končily obligátním: „Fekální transplantace jsou jednoduché, bezpečné a levné. A pokud se stane, že nepomůžou, tak neublíží."  Teď už to asi tak jednoznačné nebude. Statistické situace ostatně již dříve poukazovaly na to, že změny v početním zastoupení bakterií náležejících k různým skupinám, se dají využít jako dobrý indikátor, že se v těle hostitele něco děje. Nárůst jedněch a pokles druhých koreluje s rizikem infarktu a diabetu. Pokud ovšem nejde o těhotnou dívčinu. Ty se vyznačují podobnou změnou střevní bakteriální skladby charakteristické pro tloustnutí, mrtvičku a cukrovku, ale s „nemocí" to nesouvisí. Jak to vlastně s tou neškodností střevní mikroflóry na metabolismus je, ukázaly bezmikrobní myši. Vědci jim prováděli transplantaci lidských výkalů. Po osídlení střev materiálem vycházejícím z těla krátce těhotných žen, s myšmi to ani nehnulo. Zato po stejné dávce mikrobů od žen před rozsypáním, se myšky začaly houfně zakulacovat. Jednoduchý test prokázal, že bakterie s tělem manipulují velice zdatně.

Máme tu nový poznatek k tomu, jak se ženin organismus připravuje na porod. Jejich tkáním klesá citlivost k hormonu inzulínu. O tom se zpočátku soudilo, že to je příznak počínajícího diabetu. Může za to ale plod, který se chová jako nádor a sobecky vyžaduje více a více energie a aby se nepřetěžoval krevní oběh, dočasně se zvyšuje obsah cukru. To taky dovolí, aby tuková tkáň  zaoblila ženiny křivky, což se posléze hodí, protože kojení ženu tak snadno nezruinuje. Jak se ukázalo, tak v tomto složitém procesu hraje nezanedbatelnou roli mikrobiom a není jen pasivní.

Zvětšit obrázek

Colleen R. Kelly, spoluautorka zprávy, která nás přivádí k myšlence pohlížet na obezitu jako na onemocnění částečně přenosné. (Kredit: Brown University, Rhode Island)

Mohou bakterie měnit aktivitu genů lidského těla?
Nejspíš ano. Některé uvolňují do prostředí kyseliny, namátkou třeba máselnou. O té se ví, že dovede pozměnit strukturu histonů. V takovém případě jde o hodně, protože histony jsou proteiny, na nichž aktivita genů stojí. Na bubínky z histonů se namotává vlákno DNA, čímž vzniká uspořádání zvané vlákno vyššího řádu. To aby se nám šňůra DNA nezauzlovala ale vytvořila spořádaný chromozom. Je to dost důležité, protože tato struktura se neustále mění a vlákno s informacemi se v ní mrská a posouvá. Blíže povrchu chromozomu je vždy ta část, kterou zrovna buňka potřebuje mít aktivní, tak aby šla dobře přečíst a mohla se podle sepsaných instrukcí rychle spustit příslušná kaskáda dějů. Histony, které k tomu jsou potřeba, mikroby svými produkty pozměnit umí. My bordeláři to jako důkaz, že střevní breberky ovlivňovat naše geny i jejich regulační elementy, uznáváme.
Kromě role v uspořádání DNA, strkají histony nos i do epigenetických regulací. To je trošku něco jiného, než o čem jsme se zmínili v předchozích větách. V tomto případě jde o obalování  vlákna DNA metylovými, fosfátovými a acetylovými skupinami. Takové dodatkové informace také čitelnost místa vylepší, nebo zhorší a tím jakoby genům vsugeruje, zda mají jet na hodně plynu, nebo volnoběh, případně usnout a dělat, že nejsou.

Za těmi nejúčinnějšími léky netřeba vysílat expedice do pralesů.

Jak vidno, metabolity mikrobů mají prsty dlouhé a mají jich hodně. Některé z breber zase do své vnější membrány strkají lipopolysacharid. To je látka, na kterou dobře slyší povrchové receptory bílých krvinek a mnohé z nich přivádí do stavu šílenství. Některé se pak začnou překotně množit, jiné spouští tvorbu protilátek. Ne nadarmo se lipopolysacharidu přezdívá endotoxin. Jeho prostřednictvím mikroby dovedou zatahat za nitky vedoucí ke genům imunitního systému. A to je mocná instituce a  je jí svěřena i velká pravomoc. Třeba i mluvit do celkového metabolismu našich těl. Když to shrneme, tak to, co nám žije ve střevech, má dost nástrojů k tomu, aby si to s výkoností našich genů a tím i naší, pohrálo. Čím více se o tom, co ve střevech máme (bakteriom) dozvídáme, tím více se nám stírá hranice mezi tím, co jsme „my" a co „oni".

Poučení:
Pokud lékaři transplantaci fekálií pacientovi navrhnou, většinou mu také doporučí, aby si vybral osobu dárce sám. Té pak provedou testy na HIV, hepatitidu, parazity. Pokud nějakým řízením před takovou volbu osud postaví i nás, v seznamu těch, co je budeme o službičku žádat, by obézní a také ženy ve vyšším stadiu těhotenství být neměli.

Literatura
Neha Alang and Colleen R. KellyWeight Gain After Fecal Microbiota Transplantation, Open Forum Infectious Diseases Volume 2, Issue 1, 10.1093/ofid/ofv004
The U.S. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases has more about ulcerative colitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition Health
http://ofid.oxfordjournals.org/content/2/1/ofv004.full
Newport Hospital
The Miriam Hospital, Warren Alpert School of Brown University
Ridaura VK , et al.: Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013 . DOI: 10,1126 / science.1241214 .