Zvětšit obrázek

Toto je ona - molekula, ktorá je na počiatku starostí s cukrovkou: priestorový model monoméru inzulínu. (Kredit: Chang, X. et al., Wikipedia)

Na to, aby bunky mohli používať ako zdroj energie glukózu, je potrebný inzulín. Tento polypeptidový hormón dokáže všeličo (napríklad stimulovať tvorbu tuku, preto bývajú cukrovkári často obézni), životne dôležitá je jeho schopnosť zariadiť vychytávanie a spracovanie glukózy v bunkách a tým regulovať jej hladinu krvi. Je to delikátna záležitosť, pretože nízka hladina znamená nedostatok energie (napríklad pre mozog, a s tým je spojené až bezvedomie), vysoká hladina tejto osmoticky aktívnej látky robí neplechu fyzikálnymi mechanizmami, ale aj metabolicky; dôsledkom je poškodzovanie tkanív. Inzulín sa tvorí v B bunkách slinivky brušnej. Jeho nedostatok a s ním spojené zvýšenie hladiny glukózy v krvi znamená chorobu, ktorá sa volá cukrovka, latinsky diabetes mellitus. So zanedbaním mnohých detailov sa dá rozdeliť na dva typy (je ich v skutočnosti viac), pričom diabetes mellitus 1. typu je dôsledkom zániku tvorby inzulínu v dôsledku zničenia B buniek (infekciou, autoimunitou), a diabetes mellitus 2. typu vzniká v dôsledku relatívneho nedostatku inzulínu - toho môže byť v krvi až priveľa, ale nestačí aktuálnej potrebe organizmu - typickým príkladom sú obézni ľudia. Samotná vysoká hladina inzulínu pritom organizmu tiež škodí. A na tomto mieste teóriu o cukrovke utneme, hoci by sa ešte žiadalo povysvetľovať všeličo dôležité a zaujímavé. Pre pochopenie cieľov a spôsobov liečby bolo  to podstatné povedané.

Zvětšit obrázek

Dávkovače inzulínu, tzv. inzulínové perá. Pacienti dnes nemusia zdĺhavo sterilizovať varom striekačky a ihly pre opakované použitie a počítať jednotky pri naberaní inzulínu do striekačky. Procedúra podania inzulínu sa za posledných 30 rokov skrátila z desiatok minút na desiatky sekúnd. (Kredit: Wikipedia)

Úplne logickým a prirodzeným spôsobom liečby cukrovky je nahradiť chýbajúci inzulín. Umelého inzulínu je dosť, vyrába sa dokonca aj ľudský a ešte k tomu rôzne vylepšené inzulíny s predĺženým či skráteným účinkom. Kde je teda problém? V spôsobe, ako ho dostať do krvi v správnej chvíli a v správnom množstve. Inzulín je totiž polypeptid a ako taký je po prehltnutí strávený podobne ako mäso alebo vajíčka. Ak ponecháme bokom málo úspešné pokusy o jeho vstrebanie zo sliznice nosa, treba ho do pacienta vpichnúť. A aby toho nebolo málo, musí byť podaný v správnom množstve a v správnom čase, aby nebol predávkovaný ani poddávkovaný. Obzvlášť  ťažko riešiteľnou úlohou je toto u pacientov s cukrovkou 1. typu - dávka inzulínu musí byť presná a podaná pred jedlom, kedy začne hladina glukózy zo vstrebanej potravy stúpať (okrem toho potrebujú aj nejakú malú bazálnu dávku dlho účinkujúceho inzulínu aj medzi jedlami). Ak majú ešte nejaké poruchy vstrebávania inzulínu z podkožia a prípadne rozkolísané regulačné mechanizmy, je to úloha skoro neriešiteľná. Jednoduchšia je situácia u cukrovkárov 2. typu - tí majú nejakú vlastnú sekréciu inzulínu a s jej pomocou si organizmus môže nepresnosti v jeho dodávke do istej miery doregulovať. Lekári majú dnes výber z množstva inzulínov s dlhým i krátkym účinkom a môžu liečbu v širokom rozsahu prispôsobovať.

Jedno sa však nepodarilo a asi sa ani nepodarí. Fyzika nepustí: účinok každého inzulínu je najvyšší krátko po jeho podaní a s časom klesá. To "krátko" môže byť v rozmedzí desiatok minút a hodín. Ale inzulín, ktorého účinok by bol hodiny rovnomerný a potom náhle klesol, sa vyrobiť nedá.  A jeden z podstatných problémov u ťažko nastaviteľných diabetikov je noc- počas nej účinok inzulínu klesá a ranná hladina glukózy je vysoká. Tento a ešte ďalšie problémy v dávkovaní inzulínu viedli k použitiu inzulínových púmp. Tie najmodernejšie, riadené procesorom, dokážu nadávkovať inzulín akokoľvek - len im to treba naprogramovať. Ale stále sa nezbavili základného problému: ako odhadnúť dávku. Presne sa to dá len na základe opakovaných meraní hladiny glukózy. A tak majú mnohí cukrovkári dopichané prsty až do úplnej necitlivosti - nech je už technika taká dokonalá, že automatický analyzátor potrebuje jedinú kvapku krvi a pár sekúnd (kdeže sú tie časy, keď musela vzorka putovať do laboratória a výsledok prišiel za hodiny), stále je najbežnejšie pichanie. Pár rokov už síce jestvujú síce senzory, ale sú drahé a majú svoje obmedzenia. A pumpa, akokoľvek malá a kanyla zapichnutá do brucha, akokoľvek jemná, stále predstavujú nepohodlie a možný zdroj chýb a porúch. Takže sme sa nakoniec po desiatkach rokov dopracovali k dávkovačom inzulínu ("umelým pankreasom"), ktoré si samé merajú hladinu glukózy a samé dávkujú inzulín- lenže je to ešte všetko drahé a komplikované - ako všetky zložité veci vo svojom počiatku. A tak potenciálnymi užívateľmi sú zatiaľ len tí najproblematickejší pacienti, väčšine ostáva len tá ihla alebo pumpička.

Zvětšit obrázek

Moderná technika: inzulínový senzor s komunikačným modulom, inzulínová pumpa, ovládač v smartfóne.

Málo používanou alternatívou je transplantácia pankreasu alebo B - buniek samotných. Naráža však na presne tie problémy, ako ostatné transplantácie: obmedzené množstvo darcovských orgánov a potrebu doživotnej imunosupresívnej liečby s jej rizikami a vedľajšími účinkami. Využívanie tohoto prostriedku sa prevažne obmedzuje na pacientov, ktorým sa cukrovka skomplikovala zlyhaním obličiek a robí sa súčasne s transplantáciou obličiek.

Keďže s inzulínom sú stále väčšie alebo menšie problémy a hlavne, bez pichania sa do tela nedá dostať, už dávno sa hľadali možnosti, ako ho obísť. Cesty sú v podstate štyri: nájsť látku s podobným účinkom, látku, ktorá zvyšuje citlivosť tkanív na inzulín, látku zvyšujúcu účinok inzulínu, alebo niečo, čo dokáže znížiť hladinu glukózy úplne iným spôsobom. Keďže sen všetkých diabetikov, látku s účinkom inzulínu v tabletkách sa nepodarilo a asi ani nepodarí  nájsť, zostávajú len tri riešenia. Treba pripomenúť, že sú vhodné len pre liečbu cukrovky 2. typu, teda pacientov, ktorí majú zachovanú akú - takú tvorbu vlastného inzulínu.

Látka, zvyšujúca citlivosť tkanív na inzulín je vlastne známa storočia. Obsahuje ju rastlina jastrabina lekárska  - Galega oficinalis, ktorá sa aj používala v liečbe cukrovky. Obsahuje pomerne toxické guanidíny, z ktorých boli odvodené biguanidy a v používaní zostal vďaka výhodným vlastnostiam metformín. Okrem toho, že zvyšuje citlivosť tkanív na inzulín a znižuje hladinu glukózy, nezvyšuje chuť k jedlu a nevedie k nežiadúcemu priberaniu na váhe, čo je vážny problém a jedna z príčin vzniku cukrovky 2. typu. Keďže nevhodné užívanie biguanidov môže spolupôsobiť pri vzniku vážnej akútnej komplikácie cukrovky - laktátovej acidózy, bol dokonca istú dobu v USA zakázaný podobný liek, phenformin. Pri správnom užívaní sa laktátová acidóza prakticky nevyskytuje. Čo je pozoruhodné a pomerne neskoro spoznané, dosť často spôsobuje nedostatok vitamínu B12 a s ním spojenú málokrvnosť a poškodenie nervov, spojené s mnohorakými a ťažko rozpoznateľnými príznakmi. Je to však veľmi ľahko zvládnuteľná komplikácia, stačí na ňu myslieť. Celkovo sa  jedná o lacný, osvedčený a bezpečný liek, ktorý sa považuje za základ liečby cukrovky 2. typu.

Zvětšit obrázek

Jastrabina lekárska (Galega officinalis), prírodný liek proti cukrovke. (Kredit: Wikipedia)

Do tejto skupiny patria aj thiazolidinodiony - "glitazony" (troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon). Okrem hladiny glukózy priaznivo ovplyvňujú hladiny lipidov, ale ich používanie obmedzujú častejšie nežiadúce účinky a cena. Zatiaľ sú len doplnkovou liečbou, aj keď ich liečebný potenciál pri iných chorobách, ako je cukrovka, nie je celkom preskúmaný a pripravujú sa aj nové deriváty.

Zvýšenie sekrécie inzulínu sa dá dosiahnuť niekoľkými mechanizmami. Najstaršie lieky z tejto skupiny sú chemicky pomerne jednoduché deriváty sulfonylurey. Boli objavené náhodou, keď si lekári všimli, že antimikrobiálne lieky zo skupiny sulfonamidov znižujú aj hladinu glukózy v krvi. (Mimochodom, túto vlastnosť majú aj moderné lieky - sulfametoxazol v preparáte Biseptol a podobných alebo široko užívaný furosemid). Nadmerné a dlhotrvajúce zníženie hladiny glukózy - hypoglykémia je najnebezpečnejším nežiadúcim účinkom tejto skupiny liekov, hlavne u starých ľudí, a u osamelých pacientov môže spôsobiť aj dlhotrvajúce bezvedomie a smrť. Ďalej, po preparátoch tejto skupiny pacienti priberajú a to je pri cukrovke nežiadúce. Kombinácia moderných derivátov sulfonylurey (glibornurid, glipizid, gliquidon, glimepirid, gliclazid) s metforminom je obvyklou liečbou u pacientov, kde sa lekár potrebuje vyhnúť nasadeniu inzulínu. Bývajú to nielen pacienti, ktorí inzulín odmietajú, ale aj takí, najmä starí, ktorí si inzulín nedokážu presne podávať. Podobný mechanizmus účinku, ako deriváty sulfonylurey majú aj novšie glinidy (repaglinid, nateglinid). Všetky tieto lieky sú dostupné vo forme tabletiek.

Na inom princípe účinkujú inkretíny, lieky, stimulujúce receptor GLP-1 (glucagon like peptide- glukagónu podobný peptid). Ich prvý predstaviteľ, exenatid, je odvodený od hormónu exendin-4, ktorý sa vyskytuje v slinách veľkej jedovatej jašterice Heloderma suspectum (Gila monster- gilská príšerka), žijúcej v púšťach Arizony a Nového Mexika a pomáha jej prežiť zimnú hibernáciu. Exenatid a ostatné lieky tejto skupiny tiež potláčajú sekréciu glukagónu, majú menšie riziko hypoglykémie, nevedú k priberaniu na hmotnosti, ale majú nevýhody: sú drahé musia sa podávať injekčne. Okrem toho, jestvujú isté obavy ohľadne vedľajších účinkov. Nevýhoda injekčného podávania však odpadá u ďalšej skupiny, ktorá dosahuje stimuláciu receptoru GLP-1 ináč: spomalením eliminácie prirodzeného ľudského GLP-1 enzýmom DPP-4 (dipeptil peptidázou). Inhibítory DPP-4, nazývané aj gliptíny (napr. sitagliptin) sa dajú užívať aj v tabletkách, ale sú pomerne drahé.

Zvětšit obrázek

Heloderma suspectum - gilská príšerka, zdroj inkretínu exendin-4 a inšpirátor dvoch skupín liekov proti cukrovke. (Kredit: Blueag9 , Wikipedia)

Hľadanie spôsobu, ako znížiť hladinu glukózy bez manipulácie s inzulínom, začína pri vstrebávaní cukrov v čreve. Dôležitú úlohu pri ňom hrá enzým alfaglukozidáza. Prirodzené inhibítory tohto enzýmu obsahuje trsovnica lupeňovitá (česky trsnatec lupenitý), grifola frondosa, v anglicky hovoriacich krajinách známa tiež ako "ovčia hlava". V tabletkách vyrábaný inhibítor alfaglukozidázy je akarbóza. Dá sa použiť v liečbe cukrovky 2. typu, ale jej obľuba je veľmi nízka. Nevstrebané cukry spôsobujú nafukovanie a hnačky, takže týmto pacientom, ktorí si väčšinou radi zapapkajú, hodne kazí pôžitok z jedla. Iným, mnohorakým spôsobom znižuje hladinu glukózy v krvi prirodzený peptidový hormón amylín.  Je to neuropeptid, zasahujúci aj na úrovni centrálneho nervového systému, kde znižuje chuť do jedla,  znižuje novotvorbu glukózy z telesných rezerv prostredníctvom hormónu glukagónu, spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka atď. Vyrába sa jeho analóg pramlintid (u ktorého je potlačený výrazný nežiadúci účinok prirodzeného amylínu - tvorba amyloidu). Je dostupný len v injekciach a používa sa len vo veľmi špecifických situáciach (napríklad aj v bihormonálnych "umelých pankreasoch"), takže sám osebe nijakú dieru do sveta liečby cukrovky nerobí.

Najnovším príspevkom do tejto skupiny sú gliflozíny - inhibítory sodíkovo/glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), ktorý je zodpovedný za spätné vstrebávanie glukózy z primárneho moča. Molekula glukózy je totiž malá a v obličkách sa filtruje z krvi do moča. Organizmus by takto strácal množstvá dôležitej živiny a musí glukózu nejako vstrebať z filtrátu primárneho moča naspäť do krvi. Súčasťou tohto mechanizmu je SGLT2. Myšlienka odstrániť prebytočnú glukózu z krvi diabetika do moča je síce dobrá (opäť, mnoho diabetikov 2. typu nedostatkom živín netrpí), ale má to aj riziká. Hlavným je to, že v sladkom moči sa utešene množia baktérie a riziko močových infekcii sa zvyšuje. Napriek tomu, do klinického užívania bol schválený preparát z tejto skupiny, dapagliflozin.

To sú zhrnuté všetky možnosti liečby cukrovky, ktoré sa dostali do klinickej praxe. Ako vidno, žiaden z nich nie je dokonalý a bez rôznych obmedzení. To však vyplýva z podstaty cukrovky, ktorou je deficit zložitého hormónu, ktorý sa nedá jednoducho vpraviť do tela, a k tomu jeho množstvo sa musí presne, najlepšie minútu po minúte, upravovať. Vyspelé  technológie síce umožňujú nachádzať aj veľmi dobré riešenia, tieto sú však zložité, drahé a pacientov dosť zaťažujú. Čo je dôležité, predávkovanie inzulínu môže byť smrteľné a všetky možné riešenia musia byť aj veľmi bezpečné. Pred vedcami a technikmi je teda ešte dosť práce.