Zvětšit obrázek

P38 - poloautomatická pistole ráže 9 mm vyvinutá firmou Walther. Bundeswehr ji používal až do 90. let a i dnes se vyrábí. Již ne v Německu, ale ve francouzském Manurhinu. "P38" nazvali  biochemici enzym, který se také ukazuje být účinnou zbraní. 

Ti v bílých pláštích mají radost a připisují si zásluhy na tom, jak vysokého věku se už dožíváme. Mladí si moc neuvědomují, co to s sebou nese a chráněným sexem to, čemu demografové říkají nepříznivý vývoj, dál zhoršují. Pořadníky čekajících na nové klouby a chlopně se prodlužují stejně jako roztomile se matoucích starců a stařen potřebných celodenní péče. Postup je rychlejší, než se politikům daří vymýšlet záchranné pilíře. Nůžky mezi pobírajícími penzi a těch co na to mají vydělat, se rozvírají a tak každá jiskřička naděje na zlepšení vyhlídek na činorodé stáří, je milá. Anglicko-španělský tým vsadil na „p38“ a nutno říci, že jim to zatím vychází.
 

Nejspíš jen čirou náhodou dali vědci proteinu stejnou nálepku, jako měla obávaná zbraň Druhé světové války. Nově jde ale o enzym asistující při zánětech a nejen u nich. Záběr účinku těchto molekul je široký a mohutný. Strkají své dlouhé prsty do hnisavých procesů, řeší přehřátí organismu a zachraňují nás u nemoci z ozáření.  Vlastně už ani není přesné ani to, že  jde o jeden enzym, jak by z textu logicky plynulo. V případě  enzymu p38 nejde o jeden protein ale z „pé osmatřicítky“ se klube hned celá rodina enzymů. „Péčko“ (od slova protein) i to číslo „38“ dost nelogicky zůstává ačkoliv geny těchto enzymů jsou na různých chromozomech.  Aby se v tom biochemici alespoň nějak orientovali, k označení p38 přiřazují postupně písmena řecké abecedy – alfa, beta, gama, delta,... Kdo se chce o tomto problému dovědět více, musí procházet i publikace s termíny MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14, ale i v pracích v nichž jsou symboly: PRKM11, SAPK3, PRKM13, CSPB1, CSBP1, CSBP2 a mnoho jiných.     

Který z odhalené rodiny enzymů „p třicet-osmiček je ten nejdůležitější, by byla špatně položená otázka. Všichni příslušníci jsou významnými hráči v kaskádách dějů pletoucích se od řešení osmotických záležitostí, přes dirigování bílých krvinek až po spouštění poslední záchranné brzdy v podobě apoptózy, když buňku popadne rakovina.

Professor Arne Akbar, biochemik na University College London. Jeho kolektiv má s inhibitory proteáz enzymu p38 na zlepšení funkce imunitního systému, ty nejlepší zkušenosti.

Kinázy nás nepřestávají překvapovat
Představovali jsme si, že o pohlaví našeho potomka rozhoduje Y chromozom. Muži mají jeden chromozom X a jeden Y. Ženy zase dva X. Kinázy nám ukázaly, že to někdy neplatí a že jsou rodiny ve kterých se z dětí s jedním X a jedním Y chromozomem, fyzicky vyvinou v dívky. Většinou pak mají problém s menstruací a jejich bratři a bratranci také často mívají pohlaví  jaksi neurčité. Harry Ostrerem z New York University studiem potomků několika takových rodin odhalil „pohlavní přepínač“ -  jakési nejvýše postavené molekulární zařízení, které na pomyslném "hormonálním rozvodí“ spouští kaskády dějů, které dostrkají tkáně ženským a nebo mužským směrem. Když v tomto jemném předivu dojde k pomíchání signálů, vzniká to, čemu říkáme intersex. Vše při tom závisí právě na správné funkci kináz, enzymů jimiž se zabývá tento článek. Řeč je o enzymech přenášejících fosfátovou skupinu z vysokoenergetické donorové molekuly (např. ATP) na určitou cílovou molekulu. Proces se nazývá fosforylace a enzymy se podle něho jmenují systematicky fosfotransferázy. Je jich hodně a jak se ukázalo, jedna z mutací (v genu MAP3K1 se sídlem na delším z ramének pátého chromozomu) navozuje poruchu toku samčích signálů, čímž nedojde ke správnému vývinu mužských gonád. V těle pak převládnou ženské povely a z hormonální hádky o pohlaví se pak vyvinou muži, kteří nemají uzavřenou močovou trubici na spodní straně penisu, jiní zase mají pindíka tak titěrného, že s ním je problém chodit na „pissoar“. Jednoduše proto, že z příklopce nejde nic vyndat. I na tyto chlapy ale platí pořekadlo, že s malým šášou se dá zahrát velké divadlo, po genetické stránce jsou všichni muži a i jejich „pidižvík“ vydává spermie, jsou plodní.  Ale ani ženy s Y chromozomem (jinak řečeno - rozhádanými kinázami) to nemají v životě lehké. Jejich vaječníky jsou malé a často se jim na nich vytvářejí nádory. Vzhledově i sexuální orientací jsou ženami. O co je příroda ochudila na velikosti vaječníků, o to více k nim byla štědřejší co do velikosti klitorisu a mohutnosti ochlupení a obojí lze nazvat bujarým a což bývá vděčným objektem porno stránek. 

Nejde ale jen o sex, jistý Ying-Hui Fu z University of California v San Francisku se svými americkými kolegy jedné z kináz  (CKI-delta), ktará odpovídá za fosforylaci proteinu sestavovaného podle pokynu (z genu PER2). Přisoudil jim funkci hodináře. Mají na starosti chod našich biologických hodin. Jedna z kináz tedy koriguje zda z nás jsou „skřivani“ s dědičným syndromem posunutí spánku a kteří už při televizních novinách jsou v limbu, zato ráno, kdy většina z nás má problém se vyhrabat z pelíšku, jede jejich skřivánčí organismus už na plný výkon.

Zvětšit obrázek

Tlumení aktivit enzymů p38 by nám podle nových poznatků mělo dopřát podzim života prožít s imunitním systémem v plné síle a tudíž i ve zdraví.

U další kinázy (M zeta) zase výzkumníci zjistili, že funguje jako ochránce dlouhotrvající paměti. Činí tak posílením synaptických vazeb mezi neurony. Utlumením zmíněného enzymu se jim daří  paměťovou stopu vymazat a je přitom jedno, zda se jedná o informaci, kterou si neurony pamatují jeden den nebo měsíc. Takže si od toho slibují, že by to šlo využít k zahánění chronických chmur z bolestných traumat, a možná i při léčbě ztráty paměti, kdo ví.

Kouzelníci z Berkeley a Kodaně zase laškují s úlohu kináz v obnově svalů. Jak se ukázalo, senioři mají u jedné z kináz (mitogenem aktivovanou proteinkinázu) hladinu nízkou a ta potom receptory kmenových buněk, které mají poškozené svaly regenerovat, patřičně neaktivuje. Přidáním této kinázy se jim daří věc napravit růst svalových buněk výrazně podpořit. Myslí si, že by pomocí aktivace příslušné kinázy mělo pajdající a těžko se pohybující stařešiny vrátit mezi křepčící siláky.

Jak to všechno kinázy zvládají?
Velmi často za vydatné pomoci mitogenů. To jsou chemické látky (nejčastěji proteiny), které zvenčí motivují buňku (k dělení, nebo jiné činnosti). Aktivace příslušné signální dráhy uvnitř buňky „probouzí“ konkrétní kinázu z letargie a ta zahájí přenos fosfátových skupin (PO₄) ze skladu energie (od adenosintrifosfátu) k cílovému proteinu. Proto kinázy zvládají dirigovat i tak značně vzdálené děje sahající od exprese genů, přes růst či dělení buněk až po obranné reakce při stresu. 

Zvětšit obrázek

Jedna z kináz (proteinkináza G) spouští kaskádu dějů na jejichž konci je dilatace svalových vláken, zvětšení průsvitu cév a snadnější prostup krve řečištěm. Bez „spolupráce“ s oxidantem (peroxidem vodíku) kináza snížit krevní tlak a šetřit tak srdce, nedokáže. (Kredit: Wikipedia)

Není to tak dávno, co se molekula protein kinázy G postarala o rozruch v léčbě hypertenze. Tento enzym spouští kaskádu dějů na jejichž konci je dilatace svalových vláken, zvětšení průsvitu cév a snadnější prostup krve řečištěm. Do zveřejnění výsledků pokusů Philipa Eatona a jeho kolegům z londýnské King’s College panoval názor, že že antioxidanty jsou dobré a oxidanty zlé. Ten nám zbořili geneticky modifikované myši. Ty, jejichž genom pozměnili, aby je sužoval vysoký krevní tlak, podobně, jako celou řadu nás hypertoniků. Až na ten tlak byli hlodavci zcela normální a od svých "nízkotlakých kolegů" se lišili jen v jedné mutaci, která postihla proteinkinázu G. Nepatrná změna funkční části molekuly enzymu (atom kyslíku zaměněn za atom síry), z něho dělá invalidu (aktivaci kinázy dělá oxidáza a ta to u pozměněné kinázy není schopna zajistit). Na krevní tlak to má neblahý dopad – letí nahoru. To je ale doslova průšvih, protože to dokládá, že oxidanty mají pozitivní funkce a že s jejich pomocí si tělo reguluje krevní tlak. Pokud platí, že bez „spolupráce“ s oxidantem (peroxidem vodíku) kináza nevládne snížit krevní tlak a šetřit tak srdce, potom by přemíra antioxidantů mohla oxidační procesy tlumit. Což lze interpretovat, že v normální zdravé buňce nejspíš není radno oxidační procesy moc omezovat. Alespoň ne ty, na nichž závisí funkčnost kináz. Pokud potřebné oxidanty tělo nemá, krevnímu tlaku a dlouhému žití, to rozhodně neprospívá. A to je hodně kacířské zjištění. Je totiž schopné nabourat byznys všem, kteří své zisky spojili s prodejem zdravé výživy s doplňkem antioxidantů.
V každém případě tento objev převrátil naše představy o úloze antioxidantů v prevenci a léčbě srdečně-cévních chorob. Nejspíš to změní náš vztah k produktům, které se snaží pečovat o naše zdraví přídavkem antioxidantů. A že se v tom výrobci potravinových doplňků doslova předhánějí... Pozadu ale nezůstávají ani producenti klasických potravin. Antioxidanty přidávají do čajů, limonád, marmelád, cukrovinek, chlubí se jimi už i vína, likéry, vlastní sestry másla, přípravky na pleť,... Antioxiduje se všude, kde to jen jde. Angličané nám dali jasně najevo, že stále platí staré dobré: „všeho z mírou“! 
 
 

Nejnovější poznatek z oboru kináz se týká v úvodu zmíněné kinázy p38. Skupina Arne Akbara z UCL se jí věnovala z pohledu vlivu na immunitní systém. Nezajímali se o protilátky, ale tu část naší obrany, kterou zajišťují bílé krvinky zvané T buňky. To jsou v brzlíku vyškolení hrdlořezové, kteří dělají s virem napadenými buňkami krátký proces. Na tom, že čím jsme starší, tím jsou tito naši ochránci línější a v potyčkách s nepřítelem častěji prohrávají, není nic nového. Bohužel to v praxi znamená, že i vakcinace u starších lidí je málo účinná a že nádorů mají staří lidé také více. Asi už nepřekvapí, že činnost T buněk podléhá kontrole molekul kináz. Konkrétně p38. Aktivní enzym na ně má neblahý vliv. Zpomaluje některé jejich funkce a je jakousi brzdou. Výzkumníci si to ověřili inhibitorem kinázy. Když látkou rušící účinek enzymu buňkám dodaly, stářím unavené T buněčné mazáky, kašlající na válku, tím přeškolili na bojechtivé natěšence. Snížením aktivity kinázy starým T buňkám jakoby celkově vrátili chuť do života, což se projevilo i na aktivitě mitochondrií. Protože ty mají na starosti energetickou bilanci buněk, připomíná tato pokusná „léčba“ tak trochu „dobití baterek“. Buňkám se vrací i jejich mladickou chuť na množení, což je v případech napadení těla nějakou infekcí, nebo rakovinou, počin víc než žádoucí.  
Farmaceutický průmyslu už s p38 inhibitory ve snaze prospět pacientům se zánětlivým onemocněním nějaký čas laškuje. Většinou se s postupujícím věkem nám enzymů nebo jejich aktivity, nedostává a je potřeba je dodávat. U p38 je to je jiné a jejich krocení by nám mělo usnadnit úděl, který na nás stáří chystá.    

P38 kináza se montuje i do procesů spojených s odumíráním nervových vláken axonů u tzv. Walleriánské degenerace:

Literatura:
The kinase p38 activated by the metabolic regulator AMPK and scaffold TAB1 drives the senescence of human T cells, Nature Immunology, 2014, doi:10.1038/ni.2981