Hádam je možné povedať, že prírodou nastavená miera zrážanlivosti krvi je pre civilizovaného človeka príliš vysoká. Ohrozenie vykrvácaním po zraneniach je v civilizovanom svete určite mnohonásobne nižšie, ako v divočine (a aj krvácanie z dnešných stresových dvanástorníkových vredov vieme pomerne jednoducho a pravidelne bez následkov zvládnuť). V ľudskom genofonde sa okrem toho stále potĺkajú gény pre zvýšenú zrážanlivosť krvi, ich nositelia (niekoľko percent populácie) sú však za súčasných podmienok vo väčšom ohrození života v porovnaní s ostatnou populáciou.

Zvětšit obrázek

Echokardiograficky (pomocou ultrazvuku) zobrazená zrazenina (trombus) v ľavej srdcovej predsieni (LP), označená modrou značkou. Až sa odtrhne a odpláva niekam do mozgu, bude zle...

Situáciami, kedy je človek ohrozený na živote nežiadúcimi zrazeninami krvi, sú choroby a úrazy, kedy je dlhšiu dobu pripútaný na lôžko (alebo aj sedadlo dopravného lietadla, vlaku, autobusu...). Pri chôdzi napomáha návratu krvi z dolných končatín nahor do srdca činnosť svalov, ktoré opakovane stláčajú žily a krv z nich rýchlo vyprázdňujú. Počas nečinnosti je prietok krvi oveľa pomalší a pri dlhej nečinnosti sa v takto stagnujúcej krvi za nepriaznivých podmienok (medzi ktoré patrí aj vrodená vyššia zrážanlivosť krvi, poškodenie steny žíl a mnoho ďalších) začnú tvoriť zrazeniny (odborne trombus). Dostatočne veľká zrazenina, ktorá sa potom pri nejakej námahe alebo pohybe uvoľní, je zanesená tokom krvi až do pľúcnych tepien, ktoré upchá a podstatne obmedzí krvný obeh (pľúcna embólia). V menšine prípadov ide o smrteľné ochorenie. To je dôvod, prečo ležiaci pacienti po operáciach niekoľko týždňov dostávajú liek, znižujúci zrážanlivosť krvi, spravidla frakcionovaný heparín v podkožných injekciach.

Ďalšou veľkou skupinou ľudí sú (väčšinou) starí pacienti s ochoreniami srdca, ktorých predsiene prestali pracovať. Tento stav je spravidla spôsobený fibriláciou predsiení, pri ktorej sa srdcové predsiene nedokážu koordinovane sťahovať a čerpať krv do srdcových komôr, ale sťahujú sa nekoordinovane - chvejú sa, odborne fibrilujú. Bez kontrakcie predsiení pacienti pravidelne prežívajú vďaka pasívnemu prietoku krvi predsieňami, aj keď ich fyzická výkonnosť klesá. Čo je horšie, v nehybných predsieňach sa tvoria krvné zrazeniny, ktoré sa môžu časom uvoľniť a prúd krvi ich zanesie, kde sa mu zachce - dochádza k embólii do periférnej tepny. Sú miesta, kde krv upchatý úsek obíde inou cestou bez vzniku akýchkoľvek ťažkostí, ale aj drobná zrazenina v kritickom mieste mozgu môže spôsobiť doživotné ochrnutie, prípadne smrť. Takže nielen pre samotné ochorenie srdca, ale aj pre riziko embolických príhod pacientom s fibriláciou predsiení často ostáva len niekoľko málo rokov života (a kardiológovia na celom svete márne vynakladajú veľa úsilia na to, ako fibriláciu predsiení trvalo vyliečiť alebo aspoň bezpečne predísť trombóze v srdcových predsieňach).

Krvné zrazeniny v pľúcnych tepnách (označené šípkami), zobrazené počítačovou tomografiou - na obrázku je priečny rez hrudníkom, vzadu je chrbtica, tmavé plochy sú pľúca, biely útvar v podobe prevráteného písmena Y je rozvetvenie pľúcnej tepny (s tmavými zrazeninami), biele krúžky sú priečne rezy cez vzostupnú a zostupnú časť aorty. (Kredit: Wikipedie)

Je dobre dokázané, že zníženie zrážanlivosti krvi v priemere znižuje riziko úmrtia následkom embólie do mozgovej tepny na menej, ako polovicu. Toto poznanie vo všeobecnosti odôvodňuje podávanie liekov, znižujúcich zrážanlivosť krvi. (Tieto lieky sa z praktických dôvodov delia na antikoagulačné, ktoré znižujú zrážanlivosť krvi zásahom do špecifických látok, ktoré sú pre zrážanie krvi kľúčové, a antitrombotické, ktoré zabraňujú zhlukovaniu krvných doštičiek - trombocytov). Zdá sa to jednoduché, ale jednoduché to vôbec nie je. Za prvé, pacient môže následkom liečby závažne krvácať. Ak ide o krvácanie do mozgu, je to pre pacienta katastrofická udalosť s následkom smrti alebo ochrnutia. Ak ide o iné krvácanie, úmrtie je zriedkavé, ale aj tak sa jedná o väčšiu alebo menšiu nepríjemnosť, ktorá pacienta prinajmenšom obmedzuje v bežnom živote, v horšom prípade prinúti stráviť pár dní v nemocnici a strpieť nepríjemné vyšetrenia a liečbu.

Keďže (našťastie) väčšina pacientov prežíva bez embolických komplikácii aj bez liečby, s ohľadom na možné komplikácie, ktorých výskyt je rádovo rovnaký, ako samotného ochorenia, je potrebné u každého jedného pacienta vyriešiť dilemu, či antikoagulačnú liečbu podávať, alebo nie. Rozhodnutie je ponechané na ošetrujúceho lekára, ktorý by mal riziko zvážiť, vysvetliť pacientovi a v súlade s jeho názorom rozhodnúť, či a akú liečbu podať. Pekne povedané, lenže dosť takýchto pacientov má pri svojom veku a chorobách problém rozpoznať záchod od kuchyne a vnučku od dcéry. A mnoho ďalších problém vôbec nedokáže pochopiť, takže rozhodnutie je ponechané na lekára. (A tomu je jasné, že  bude ťažké zabezpečiť  pravidelné užívanie liekov.)  Mnoho lekárov (priznávam, že som medzi nimi) sa potom rozhodne tak, že nech pacient radšej umrie na chorobu, ako na liečbu a stane sa terčom vedcov, ktorí potom z kazateľníc odborných konferencii plamenne kárajú praktikov za to, že stále je viac ako polovica pacientov, ktorí (podotýkam, že teoreticky) spĺňajú kritéria na podanie antikoagulačnej liečby, ale nedostávajú ju.

Najbežnejším, donedávna jediným antikoagulačným liekom je warfarin. Je to nepriamy antagonista vitamínu K, ktorý znižuje tvorbu na ňom závislých koagulačných faktorov (protrombínu, prokonvertínu, Christmasovho  a Stuart-Prowerovej faktora, ktoré sa častejšie označujú len rímskou číslicou - faktory II, V,VII a X). Účinok tohto lieku býva nevyspytateľný, pretože je ovplyvňovaný desiatkami až stovkami látok, vrátane zložiek bežnej stravy. Preto jeho účinok musí byť opakovane kontrolovaný: pri predávkovaní hrozí krvácanie, pri poddávkovaní trombóza. V priemere sa pacienti nachádzajú v požadovanom rozpätí zrážanlivosti len počas 50-70% času podávania liečby (a sú aj takí, ktorí sú úplne nenastaviteľní). Hoci samotný liek je lacný, kontroly a komplikácie liečbu často predražujú a dobrá spolupráca pacienta je nevyhnutná. Práve spolupráca - schopnosť dodržiavať dávkovanie, všímať si komplikácie a dochádzať na kontroly - býva u starých, nepohyblivých, prípadne nechápavých pacientov problém.

Zvětšit obrázek

Názorný obrázok, ukazujúci výskyt žilovej trombózy a príhod krvácania pri rôznej liečbe (modré figúrky značia trombózu, červené krvácanie): zeleno začiarknutí sú pacienti bez liečby, s početnými trombózami, asi o tretinu menej trombóz sa vyskytuje pri liečbe acetylsalicylovou kyselinou (Acylpyrin/Anopyrin, modrou označená skupina). Podstatný pokles výskytu trombóz sa dosiahne liečbou warfarinom (červeno označená skupina) aj štandardným dávkovaním nových antikoagulancii (žlté značenie). Po rivaroxabane 20 mg denne je aj vysoký výskyt krvácaní (hnedo označená skupina). Lana A Castelluci et al.: Efficiency and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention os venous thromboembolism: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013;347

Úsilie nájsť dobrú náhradu warfarinu - tabletku, ktorá je rovnako a stabilne účinná a nevyžaduje opakované  kontroly - sa nakoniec sústredilo okolo faktora X a aktivovaného faktora II - trombínu a viedlo k zavedeniu hneď niekoľkých nových antikoagulačných liekov: dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu (a ďalšie podobné  sa skúšajú). Ich účinnosť je porovnateľná s warfarinom a nemusí byť overovaná opakovanými vyšetreniami.  Doba trvania účinku nových antikoagulancii je podstatne kratšia, než doba účinku warfarínu, takže liečba predávkovania nebýva tak naliehavá.  Ale ak je nutná, potom antidóta pre prípad krvácania - preparáty rekombinantného aktivovaního fartora VII (rFVIIa) sú nesmierne drahé, na rozdiel od lacného vitamínu K, ktorý sa používa na zrušenie účinku  warfarinu.

Zásadnou nevýhodou nových antikoagulačných liekov je cena, ktorá je rádovo vyššia, než cena warfarinu, a minimálne časť týchto nákladov zdravotné poisťovne zvyknú prenášať na pacienta. Hoci výrobcovia argumentujú vyššou účinnosťou a bezpečnosťou nových liekov, tieto rozdiely nie sú až také výrazné, aby presvedčili všetkých, ktorí náklady na liečbu znášajú.

A je tu ešte jeden problém, ktorý sa týka síce menšej, ale najviac ohrozenej skupiny pacientov po prekonanom srdcovom infarkte: kombinácia s antitrombotickými liekmi, ktoré pôsobia proti zhlukovaniu krvých doštičiek - trombocytom (to je mechanizmus, ktorý stojí na počiatku normálneho zrážania krvi v rane, ale aj na počiatku srdcového infarktu). Tu sa riziko krvácania zvyšuje ešte viac. Po pomerne dlhom období, kedy sa autority nedokázali vyjadriť, čo robiť s pacientami, ktorí pre dve rôzne choroby užívali až tri lieky, nezávisle znižujúce zrážanlivosť krvi, sa objavila štúdia, ktorá dokázala to, čo predvídavejší už tušili: jeden z trojice liekov je nadbytočný a jeho vypustením z liečby sa nič nepokazí. (Padlo to na acetylsalicylovú kyselinu - Aspirin, teda ten najlacnejší...)

Zvětšit obrázek

Pomer rizika úmrtia u pacientov, liečených novými antikoagulačnými liekmi sa znížil oproti liečeným warfarinom o približne desatinu (červeno zakrúžkované parametre). Niektoré menšie štúdie dokonca ukazujú zvýšenie rizika (modro zakrúžkované parametre). Z metaanalýzy v článku: Francesco Dentali et all.: Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature Circulation, 2012;126: 2381-2391

Tu sme sa dostali k tomu zlému, čo priniesla moderná "medicína založená na dôkazoch". Samozrejme, že nie je možné postupovať tak, ako v stredoveku, keď každý uznávaný lekár mal svoj viac  alebo menej správny názor a jeho žiaci pracovali tak, ako sa od učiteľa naučili. Vodítkom bola skúsenosť, ale príčinná súvislosť medzi liečbou a uzdravením, prípadne neuzdravením pacienta bola veľmi hmlistá. Presvedčivosť dôkazov sa z dnešného hľadiska javí asi na tej úrovni, ako dôkazy o účinnosti byliniek a ľudových liekov: možno niektoré z nich aj trochu pomáhajú, ale ťažko jednoznačne povedať, kedy a komu. "Medicína založená na dôkazoch" stojí na štatisticky presne vyčíslenom prospechu z liečby - tu pozor: za istých definovaných podmienok. Medzi ne patrí aj prítomnosť či neprítomnosť iných pridružených ochorení u pacienta a starostlivé  sledovanie študovaných pacientov (ďaleko nad štandardami, podľa ktorých potom budú liečení bežní pacienti). Lenže bežní pacienti sa od študovanej vzorky, istým spôsobom izolovanej od bežného sveta chorôb, dosť líšia. Nielen  spoluprácou s lekárom, ale aj kombináciou chorôb. A či účinok skúmanej a potom široko propagovanej liečby je rovnaký z hľadiska účinnosti, ale aj bezpečnosti aj u pacientov s kombináciami viacerých ochorení, to sa preskúmať pre každú možnú kombináciu chorôb nedá. Tu "medicína založená na dôkazoch"  končí a konkrétne rozhodnutie pre konkrétneho pacienta ostáva na jeho ošetrujúcom lekárovi, ktorý je v problematike podávanej liečby menej vzdelaný, ako výskumník špecialista. Má k dispozícii všeobecné informácie, ktoré mu horlivo podsúvajú výrobcovia liekov - v tom má výhodu oproti kolegovi zo stredoveku. Nemá však nijaké informácie o tom, aký môže byť výsledok liečby u jeho konkrétneho polymorbídneho  pacienta.

Z tejto situácie majú pomôcť praktickému lekárovi skórovacie systémy. Nie sú nijakou novinkou, jestvujú už roky a tie najnovšie (a najkomplikovanejšie)  sú skutočne presné. Poskytujú jednak informácie o očakávanom prospechu pre pacienta, jednak informácie o riziku podávanej liečby. Z prospech hodnotiacich schém je presné napr. skóre CHADS2-Vasc, ktoré však vyžaduje zistenie a zhodnotenie spolu 9 parametrov, ktorým sa priradí po 1-2 bodoch a spočítaním sa získa rizikové skóre. Iný skórovací systém - HEMORR2HAGES -poskytuje informáciu o hrozbe krvácania. Potrebuje zadanie až 11 parametrov. Ale aj so skórovacími systémami je nakoniec praktický lekár tam, kde na počiatku: nejestvuje oficiálne vodítko, ako so získanými údajmi zaobchádzať. Pre veľa pacientov vychádza to, čo skúsený praktik aj tak vie: že liečbu treba podať, ale je riziková. Niet divu, tri z parametrov sa počítajú v oboch skóre, takže typický starý pacient s vysokým krvným tlakom po mozgovej porážke liečbu potrebuje, ale zároveň je preňho najmenej stredne riziková (a väčšinou sa nájde ešte jeden parameter a je tu vysoké riziko).

Zvětšit obrázek

Antikoagulačná liečba sa podáva s cieľom zabrániť ischemickej mozgovej cievnej príhode (poškodenie časti mozgu nedokrvením po uzatvorení tepny, obrázok vľavo). Niekedy však spôsobí hemoragickú cievnu príhodu (poškodenie mozgu krvácaním, obrázok vpravo).

Kam sme sa teda skutočne dostali v praxi antikoagulačnej liečby, kam nás priviedlo zavedenie nových antikoagulačných liekov? Štatistiky ukazujú za posledné desaťročia výrazný pokles počtu mozgových porážok, ktorý časovo koreluje s rozšírením antikoagulačnej liečby. O tom, nakoľko je táto korelácia kauzálnym vzťahom, možno polemizovať: v tom istom časovom období došlo k skvalitneniu zdravotnej starostlivosti celkovo, spomeňme len zlepšenie liečby vysokého krvného tlaku, kde je kauzálny vzťah tiež nepochybný. Zvládanie krvácaní do tráviaceho traktu, ktoré patria medzi častejšie komplikácie, tiež podstatne pokročilo: krvácajúci dvanástorníkový vred, ktorý bol pred 30 rokmi dôvodom k okamžitej operácii, sa spravidla zvládne liekmi alebo endoskopickým ošetrením. Závažnou komplikáciou je stále, napriek pokrokom v počítačovej tomografii a neurochirurgii krvácanie do mozgu. Účinnosť aj bezpečnosť nových antikoagulancii je približne rovnaká, ako klasických, v tomto ohľade nedochádza k nijakému kvalitatívnemu skoku (aj keď niektoré práce proklamujú "zníženie relatívneho rizika" oproti klasickým antikoagulanciam o desiatky percent, absolútne riziko, ktoré je aj tak nízke, sa ich použitím znižuje o percentá).

Zavedenie nových liekov na zníženie zrážanlivosti krvi teda nepochybne prinieslo zjednodušenie života pacientom, ktorí takúto liečbu užívajú - zbavilo ich opakovaných kontrol zrážanlivosti krvi. Týka sa to zatiaľ  tých vyvolených, ktorým túto liečbu uhradia zdravotné poisťovne, prípadne si ju zaplatia sami. Časom, pod tlakom výrobcov generík a možno aj zdravotných poisťovní, sa finančná stránka novej liečby stane menej podstatná. Z čisto medicínskeho hľadiska, kvalitatívne zlepšenie liečby sa javí dosť malé a zvládanie predávkovania je ťažšie. A rozhodovanie lekára medzi prospechom a rizikom antikoagulačnej liečby práve u tých najviac ohrozených pacientov je stále rovnako problematické.

S istou nadsádzkou, snaha o vyvinutie lieku, ktorý by síce znižoval zrážanlivosť krvi, ale nespôsoboval krvácania, pripomína pokusy o zostrojenie perpetuum mobile. Nepochybujem, že výskumníci veľkých farmaceutických firiem preskúmali celú koagulačnú kaskádu a nevynechali nijaké miesto, kde by sa dalo liečebne zasiahnuť. Kým však nedôjde k nejakému zásadnému kvalitatívnemu pokroku (možno v neinvazívnom stanovovaní viacerých parametrov zrážanlivosti krvi každého jednotlivého pacienta, ktovie...), bude sa asi treba zmieriť s tým, že časť pacientov sa proste nedá pred embóliami ochrániť.d
Alebo liečiť, až kým nepotečie krv.
(Ale je to práve, čo chceme?)