Diagnostické radioizotopy slouží ke studiu fungování různých orgánů v lidském těle a jejich poruch. Pomáhají také při určení polohy, velikosti a přesného tvaru nádorů. Radionuklid, který se sám nebo chemicky vázán do vhodné sloučeniny dostane do předpokládaného místa, vyzáří záření gama. To je pak zachyceno pomocí systému detektorů gama, které jsou součástí složitého zařízení umožňujícího zobrazit rozložení výskytu radionuklidu v těle. Podrobněji o využití radionuklidů při určování diagnózy i při terapii se již na Oslovi psalo.

Zvětšit obrázek

Jedna z nejmodernějších SPECT (jednofotonová emisní tomografie) kamer Symbia firmy Siemens (zdroj Siemens)

Radionuklid musí mít vhodný poločas rozpadu. Musí být dostatečně krátký, aby jeho velká část rozpadů proběhla během zobrazování a později nezatěžovala pacienta nebo životní prostředí. Zároveň však dostatečně dlouhý na to, aby se dal po přípravě dopravit do nemocnic k pacientům. Užitečným řešením je v takovém případě kaskáda dvou rozpadů, které následují za sebou. První radioizotop má relativně dlouhý poločas rozpadu a jeho rozpadem vzniká radioizotop s poločasem rozpadu relativně krátkým.

Molybden ⁹⁹Mo a technecium ^99mTc

Takovou kaskádou rozpadů je rozpad izotopu molybdenu 99 na izomerní vybuzený stav izotopu technecia 99 a jeho následné vybíjení emisí záření gama. Jádro, které má přebytečnou energii (je ve vybuzeném stavu), se jí většinou velice rychle zbavuje vyzářením fotonů záření gama. Toto vyzáření nastává ve většině případů velice rychle, v řádu velice malých zlomků sekundy (10^-15 s).  Za jistých specifických podmínek se však vyzáření gama záření může i hodně zpozdit a poločas tohoto procesu může být třeba i hodiny. Jádro v takovém vybuzeném (izomerním) stavu se označuje jako izomer daného izotopu a označuje se písmenem m za číslicí uvádějící počet nukleonů tohoto izotopu. Molybden 99Mo má poločas rozpadu 66 hodin a vzniklý izomerní stav ^99mTc pak pouhých 6 hodin. Molybden funguje v tomto případě jako generátor diagnostického radiofarmaka ^99mTc.  Molybden se může vyrobit i ve velké vzdálenosti od nemocnice, na jeho výrobu i přepravu je dostatek času. Po dopravě do blízkosti nemocnice generuje molybden 99 izomer technecia a tak se několik dní dá využívat pro vyšetřování pacientů. Izomer technecia se vpraví ve správné formě do těla pacienta a jím vyzařované záření gama se využívá k zobrazování orgánů i jejich poruch, případně nádorů. V současné době je technecium 99m nejčastěji využívaným diagnostickým radioizotopem, představuje zhruba 80 % uskutečněných vyšetření. Denně se v celém světě aplikuje zhruba v 70 000 případech, což znamená desítky milionů využití ročně.  

Jak se připravuje molybden 99?

V současné době se molybden 99 získává jako produkt štěpení uranu 235. Do reaktoru se vloží vzorek obohaceného uranu s velmi vysokým podílem uranu 235. Neutrony pak v reaktoru intenzivně tento uran štěpí a častým produktem štěpení je právě i molybden 99 (asi v 6 % případů). Po vyjmutí z reaktoru se pak ze vzorku příslušný izotop molybdenu vyseparuje.

Zvětšit obrázek

Molybden 99, který slouží jako generátor technecia 99m dokáže produkovat i reaktor LVR-15 Centra výzkumu Řež s.r.o. (Centrum výzkumu Řež).

K produkci molybdenu 99 se tak využívají výzkumné reaktory. V důsledku tlaku veřejnosti na omezování využívání těchto zařízení je však tato produkce v ohrožení. Největšími výrobci jsou kanadský reaktor NRU a nizozemský reaktor HFR, které jsou už však starší než 50 let. I přes řadu rekonstrukcí a modernizací je tak už konec jeho životnosti na dohled. Protože tyto reaktory zajišťují přes 50 % produkce a jen těžko za sebe mohou najít náhradu, nastávaly při jejich plánovaných i neplánovaných odstávkách značné problémy a výpadky produkce (viz například článek  na Oslovi z roku 2007). V Evropě jsou dalšími dominantními výrobci reaktory BR-2 v Belgii a Osiris ve Francii. Ovšem i tyto reaktory jsou starší než 40 let a dosluhují. Je otázka, jestli za ně bude v budoucnu náhrada.

Jako zajímavost pro nás lze zmínit, že produkce molybdenu 99 se otestovala a i u nás na reaktoru LVR-15 v Řeži, který patří Centru výzkumu Řež s.r.o. Vzorky uranu 235 ozářeného neutrony na tomto reaktoru se přepravují ve speciálním kontejneru do Belgie, kde se z nich separuje molybden 99. Ozařuje se vzorek o hmotnosti 96 g po dobu zhruba 160 hodin. Největším problémem při přepravě je potřeba zajistit nutné chlazení a stínění vzorku. Ten je totiž vysoce aktivní, a vyvíjí tak i značný tepelný výkon. Kontejner pro přepravu vzorků do Belgie také musí být nárazuvzdorný a zůstat neporušen i v případě havárie přepravního vozidla. Jeho hmotnost je tak 5,4 tuny. Podrobněji o produkci molybdenu 99 na reaktoru LVR-15 píše Vladislav Větrovec. Vyřešením produkce i přepravy tak řežský reaktor může sloužit jako záloha nastupující v případě výpadku některého ze tří zmíněných evropských reaktorů.

Když reaktory nebudou?
 
Pokud v budoucnu nebude dostatečný počet potřebných reaktorů, bude nutné buď technecium 99m nahradit jinými radioizotopy, nebo je vyrobit jinak. Jednou z možností je využít urychlovač a ozařováním molybdenu protony s urychlovače v reakcích, při kterých se vyrazí jeden nebo více neutronů a proton zůstane v novém jádře, vyprodukovat jádro technecia 99m. Protony se ozařuje tlustý terč z molybdenu naneseného na držák, který zároveň musí zajistit chlazení terče. Pro efektivní výrobu technecia by musel být svazek protonů velmi intenzivní, a tak se bržděním protonů v terči produkuje i značné množství tepla. Přírodní molybden je složen ze sedmi stabilních izotopů. Je v něm zaokrouhleně 14,5 % molybdenu 92, 9,2 % molybdenu 94, 15,8 % molybdenu 95, 16,7 % molybdenu 96, 9,6 % molybdenu 97, 24,4 % molybdenu 98 a konečně 9,8 % molybdenu 100. Molybden 100 není úplně stabilní, může se rozpadat dvojitým rozpadem beta, při kterém současně vyletují dva elektrony a dvě neutrina. Ovšem jeho poločas rozpadu je téměř 10¹⁹ let.

Zvětšit obrázek

Terč z molybdenu 100 a prázdný hliníkový držák využívané při studiu produkce technecia 99m i různých nečistot (O. Lebeda).

Protože neexistuje stabilní molybden 99, nelze využít rekci, při které proton vyrazí jeden neutron. Právě nestabilní molybden 99 se produkuje pomocí reaktoru a je generátorem při současném procesu výroby technecia 99m. Jako jediná možná je tak reakce protonu právě s jádrem molybdenu 100, při které se vyrazí dva neutrony. Aby produkce byla co nejefektivnější a zároveň vznikalo při výrobě co nejméně jiných radionuklidů, je potřeba využívat obohacený molybden, který má co největší zastoupení izotopu molybden 100. Lze dosáhnout i zastoupení překračující 99 %.

Studium produkce technecia 99m v Ústavu jaderné fyziky AVČR

V tomto případě by se tedy nevyužíval pro přípravu technecia 99m generátor v podobě radioizotopu molybdenu 99, ale přímo by se vyráběl příslušný izotop technecia. Výroba by musela být dostatečně blízko nemocnici, aby bylo možné připravený radioizotop dopravit včas k pacientovi. Tuto úlohu by však mohly plnit kompaktní cyklotrony vhodných parametrů, které se využívají pro přípravu dalších lékařsky významných radionuklidů.

Aby bylo možné zavést výrobu technecia 99m pro lékařské účely pomocí urychlovačů do běžné praxe, je potřeba zajistit a ověřit dvě důležité podmínky. První je zjištění, pro jaké energie protonů je produkce daného radionuklidu optimální a jaká konstrukce terče a parametry ozařování umožňují dostatečně efektivní výrobu tohoto radionuklidu. Druhou podmínkou je zaručení toho, že příměs jiných radioizotopů, které by mohly ohrožovat pacienty, v konečném produktu je malá, pacienty neohrožuje a splňuje potřebnou radioizotopovou čistotu pro lékařské technecium 99m. Týká se to hlavně jiných radioaktivních izotopů technecia, od kterých se vzorek nedá chemicky očistit.

Zvětšit obrázek

Příklad terče vysoce obohaceného molybdenu využitého pro studiem produkce radioizotopů při jeho ozařování protony (O. Lebeda).

V Ústavu jaderné fyziky AVČR se diagnostické radionuklidy nejen připravují, ale probíhá zde výzkum nových potenciálních radionuklidů pro nukleární medicínu a také nových způsobů jejich výroby. K tomu slouží urychlovač cyklotron  U-120m, který umožňuje urychlovat protony na energie až po 37 MeV. Připomeňme, že klidová energie spojená s klidovou hmotností protonu je 938 MeV. Je tak vidět, že při maximálních dosažených energiích se již začíná projevovat relativistický nárůst hmotnosti a její vliv se v urychlovači musí korigovat vhodným průběhem magnetického pole, které definuje dráhu protonu v něm. Jeho výhodou oproti komerčním produkčním cyklotronům, které jsou optimalizovány čistě pro výrobu daného několika málo lékařsky významných a již etablovaných radionuklidů, je široké rozmezí, ve kterém může měnit energii svazku.

V posledních letech kolegové intenzivně začali studovat možnosti produkce technecia 99m. Prvním důležitým úkolem bylo studium pravděpodobností reakcí protonů a deuteronů s různými izotopy molybdenu s vyražením různého počtu neutronů. Tato pravděpodobnost, popisuje ji fyzikální veličina účinný průřez, se studovala v širokém rozmezí energií protonů a deuteronů. Nejzajímavější je u protonů pochopitelně reakce na molybdenu 100, která vede k techneciu 99m. Je však třeba dobře poznat i další reakce, které vedou k nežádoucím příměsím. Podobně u deuteronů je třeba studovat nejen reakce, které vedou k techneciu 99m.

Zvětšit obrázek

Cyklotron U-120M Ústavu jaderné fyziky AVČR, který se mimo jiné využívá k produkci lékařských radionuklidů i k výzkumu nových

Měření řady vysoce obohacených terčů s dominantním obsahem jednoho ze stabilních izotopů molybdenu, která se provedla na cyklotronu našeho ústavu s protonovým svazkem, studovala produkci různých izotopů technecia i dalších prvků. To umožnilo předpovědět, kolik a jakých radionuklidových nečistot vznikne při ozařování vysoce obohaceného terče o známém obsahu ostatních stabilních izotopů molybdenu. Naměřené produkce různých izotopů technecia a dalších radionuklidů pro různé energie protonů ve svazku se srovnávaly s výpočty pomocí programů, které se používají pro simulace produkce izotopů v reakcích. Výsledkem je zjištění, že tyto programy popisují produkci technecií poměrně dobře, i když rozdíly jsou jasně patrné. Zároveň nově naměřená data umožňují jejich zpřesnění. Ukázalo se, že při využití komerčně dodávaných obohacených terčů s molybdenem 100 jsou příměsi jiných technecii dostatečně nízké. Efektivní chemické odstranění radioizotopů molybdenu a niobu, které vznikají přímo na molybdenu 100 jako vedlejší produkt při jeho ozařování protony, je dalším klíčovým požadavkem pro získávání klinicky využitelného technecia-99m pomocí cyklotronu. Tento požadavek je však podle všeho dobře dosažitelný.

Zvětšit obrázek

Závislost pravděpodobnosti (účinný průřez) produkce technecia 99m v závislosti na energii protonu. Nové výsledky (černé plné kroužky) jsou zobrazena s předchozími měřeními a také výpočty programem TALYS (plná čára) (O. Lebeda: Appl. Radiat. Isot. 68, str. 2355–2365, 2010)..

Ukázalo se také, že nejvhodnější oblast energií protonů je mezi 19 MeV až 24 MeV. Největší pravděpodobnost má potřebná reakce sice mezi 10 MeV až 20 MeV, pro získání dostatečných aktivit však bude potřeba využívat tlusté terče, ve kterých budou protony postupně ionizací ztrácet energii. Bude potřeba použít cyklotrony s intenzivním svazkem v řádu miliampéru a terč bude potřeba velmi efektivně chladit. Získané aktivity v řádu terabecquerelů by měly dostačovat. Vliv poněkud nižší hmotností aktivity technecia 99m vyrobeného na cyklotronu oproti tomu z reaktorového molybdenu 99 nepředstavuje podle všeho překážku pro jeho využití k lékařským účelům. Rozhodně však je třeba provést další podrobné testy čistoty a nezávadnosti výsledného produktu.

Zvětšit obrázek

Ondřej Lebeda v gama spektrometrické laboratoři Oddělení radiofarmak Ústavu jaderné fyziky AVČR.

Závěr

Měření, která se prováděla na cyklotronu U-120M Ústavu jaderné fyziky AVČR, ukazují, že je možné vyrábět technecium-99m pro lékařské účely pomocí urychlovače. Lze tak alespoň v principu nahradit produkci reaktorů, pokud by nebyly k dispozici. pravděpodobně by však produkce byla méně efektivní a dražší. K vyšší ceně přispívá i jeden důležitý fakt. Na výzkumných reaktorech se produkuje generátor molybden 99 jako vedlejší produkt a tím je cena jeho výroby a i prodeje nasazena nízko. Takové ceny se při výrobě pomocí urychlovačů, kdy by šlo o hlavní produkt, nemůže dosáhnout a je otázka, jaká by nakonec vyšla. Není tak jisté, zda bude akceptovatelná pro nemocnice a nebude spíše výhodnější přejít k využívání jiných diagnostických radioizotopů. Pořád tak je otevřenou otázkou, jestli v budoucnu urychlovače od reaktorů výrobu technecia 99m převezmou. Je však třeba, aby se všechny potřebné výzkumy stihly do doby, než případně budou všechny nyní využívané reaktory bez náhrady odstaveny. Bohužel kvůli tlaku různých skupin protijaderných aktivistů to není vyloučeno. A právě i proto se na studiu cyklotronové produkce technecia 99m v Ústavu jaderné fyziky AVČR v Řeži pracuje.
 

Podrobnosti lze nalézt v originálních pracích (zde, zde a zde) nebo v habilitačním spisu kolegy Ondřeje Lebedy.