Amyloidní plak – shluk beta-amyloidu. Ve chvíli, kdy se jich vytvoří v mozku hodně, je na záchranu lidské paměti a ostatních duševních funkcí pozdě.

Alzheimerova nemoc je dnes nejčastější formou demence středního a vyššího věku. Postihuje 1 % populace, je příčinou nejméně 60 % případů "přicházení o rozum" a čtvrtou nebo pátou nejčastější příčinou smrti. Pokud máme tu smůlu, že patříme k onomu jednomu procentu, tak to znamená, že se nám v mozku tvoří amyloidové plaky. Jsou to ve skutečnosti agregované proteinové struktury složené z nerozvětvených mikroskopických fibrilů. Soudí se, že mohly být kdysi funkční.

Zvětšit obrázek

Gary Landreth, profesor neurologie z Western Reserve University. Objevitel „rozpouštědla" amyloidu. (Kredit: CWRU)

Pojem amyloid je vlastně anachronismus. Nevztahuje se na určitý protein či sekvenci, ale vyjadřuje typ konformace nejrůznějších proteinů (důsledek patologického zavinutí). Název je jakousi přetrvávající úctou k tradici vztaženou k době objevu. Patologové „plaky senility“ poprvé spatřili až když náhodou k barvení řezů mozkové tkáně použili jód. A protože jód barví škroby a latiníci pro škrob používají termín amylum, přesto, že se v mozku o žádná škrobová zrna nejedná, pojmenovali útvary amyloidovými, neboli škrobu podobnými plaky.

 
Protein amyloid máme v buňkách mozku všichni. Problémy s ním nastanou až ve chvíli, kdy se nám tam začne ukládat. Amyloid, který je za normálních podmínek enzymaticky štěpen, se z nějakých zatím jen jemu známých příčin štěpí na delší nerozpustné fragmenty. Ty koagulují, polymerují v beta amyloid a toho se neurony nedokážou zbavit. Časem ho je tolik, že buňky odumřou. S tím, jak proces postupuje, odchází i to, co z nás dělá myslící tvory.

Zhruba před třemi lety Američana Garyho Landretha zaujalo, že očistu buněk od amyloidu beta usnadňuje jiná bílkovina - apolipoprotein E.  ApoE, jak se mu mezi profíky říká, je hlavním správcem přepravy cholesterolu. Právě na to výzkumník z Clevelandu vsadil. Dal dohromady partu nadšenců a počali zkoušet, jak by šlo účinků ApoE využít. K odstraňování přebytečného amyloidu z mozku je napadlo nasadit bexaroten. Nebyla to zcela neprošlapaná cesta. Tato látka byla již za jiným účelem (lečbou rakoviny kůže) používána, a tak se o ní dost vědělo. Mimo jiné, že stimulací receptorů retinoidů dokáže ovlivnit, kolik ApoE si tělo tvoří. Bexaroten byla šťastná volba. Záhy se zjistilo, že zbavuje výpadků paměti. Podrobnější testy pak ukázaly, že to, co se nyní považuje za příčinu Alzheimerovy choroby (hromadění beta amyloidu), se dá jeho užíváním eliminovat. Do šesti hodin po podání klesne hladina rozpustného amyloidu o čtvrtinu. Snad ještě nadějnějším poznatkem je, že efekt eliminace trvá po požití tři dny.

Zvětšit obrázek

Bexaroten. Chemicky jde o je syntetický retinoid.

Do ještě podrobnějších pokusů vědci přizvali hlodavce s geny upravenými tak, že je čekal osud pacientů s Alzheimerem. Aby z nich dostali co nejlepší odpověď na to, zda podávání bexarotenu bude zlepšovat ztrátu orientace ve známém prostoru i poznávání svých blízkých, provedli s gmo hlodavci tři druhy testů. Takových, kterými se u myší posuzují kognitivní schopnosti a dlouhodobá a krátkodobá paměť. Jedna ze zkoušek se týkala využívání nabízených zdrojů na stavbu hnízda. Myši, když se jim blíží termín porodu, pudově se pustí do jeho stavby. Nejprve ale v okolí pátrají, kde se co vhodně měkkého do pelíšku vyskytuje. V laboratorních podmínká to byly porůznu poschovávané kousky buničiny. Alzheimerem postižení jedinci si nejsou schopni vzpomenout, kde že to jen ty  hromádky s materiálem na vystlání hnízda viděly. 72 hodin po podání bexarotenu už ale se scháněním a nošením na hnízdo nastávající myší maminky problém neměly. V jiném testu se zase myším po podání léku výrazně zlepšila schopnost vnímat a reagovat na pachy. Zatím vše svědčí o blahodárném efektu na mozek, u kterého se schyluje k trvalému poškození vlivem hromadění přemíry amyloidu. Autoři objevu jsou o tom přesvědčeni a my ostatní v to doufáme, že účinky budou stejné i u lidí.

Thomas Kodadek z floridského Scripps Research Institute umí z protilátek v krvi stanovit diagnózu Alzheimerovy choroby v její časné fázi. (Kredit: SRI)

I v případě úspěchu tu ale jeden problém přetrvá. Je jím diagnóza. Bez ní není jasné, koho preventivně začít léčit a koho ne. Definitivní diagnózu zatím sděluje patolog a ten jaksi chodí až s křížkem po funuse. Jistou pomocí by mohla být DNA diagnostika a její čtení genu pro apolipoprotein. V lidské populaci se vyskytují tři formy apolipoproteinu:  ApoE2,  ApoE3 a  ApoE4. Produkt toho posledního je v odstraňování amyloidních plaků největší „lenoch“, a tak nejvíce ohroženi Alzheimerovou chorobou a největšími adepty na polykání bexarotenu, jsou nositeli varianty ApoE4 genu. Tímto způsobem by se dala vytypovat skupina osob s vyšším rizikem, ale to nestačí. Jednak ne všichni nositelé nevhodného genu onemocní, a také co u těch, u nichž nemoc propuká dobrým genům navzdory?

Zvětšit obrázek

Bexaroten je u nás znám spíše pod názvem Targretin. Je to cytostatikum a používá se při léčbě rakoviny kůže. Jejích případů není mnoho. Pokud se potvrdí, že zabírá na Alzheimera, bude mít výrobce o trh postaráno. Podle WHO jí trpí ve světě 35 milionů lidí.

To není dobrá zpráva, když léčit dovedeme, ale prakticky nebudeme vědět koho. Naštěstí i v tomto směru se začíná blýskat na lepší časy. Nejdál je asi tým Thomase Kodadeka ze Scripps Research Institute s diagnostikou založenou na zjišťování protilátek v krvi. Ukázalo se, že při tomto onemocnění se jistý typ protilátek tvoří, a že je lze v krvi pacientů nalézt. Pokud se protilátky namířené proti specifickým peptoidům v krvi objeví, i když se zatím projevy Alzheimerovy choroby ještě nevyvinuly, jsou průkazem, že nemoc si již svou oběť našla. Přesnost testu Alzheimera prováděná vyšetřením krve je prý okolo 98 %. 

Odborníci z jiných pracovišť jsou z výsledků pokusů s bexarotenem poněkud zaskočeni. Dosavadní snaha „sundat“ cholesterol zabírala většinou až po měsíci a nyní to jsou hodiny. Vylepšení ztráty paměti u myší vypadá také „neprůstřelně“. Lék má ale u někoho občas nežádoucí účinky a není jich málo. Někoho provázejí deprese, jiného bolesti hlavy, slabost, šedý zákal, ba i závislost se projevila. Tak zlomyslné by to v případě léčby Alzheimera nemuselo být, mohlo by to zůstat jen u veselého průjmu. Tu horší stránku svého já lék ukazuje až při dávování odpovídajícímu razantnímu přístupu k pokročilým stadiím kožní rakoviny, která neodpovídá na nejméně jednu systémovou terapii. A to není tento případ. Předpokládá se, že u začínajícího Alzheimera by se  bexaroten bral jednou za tři dny.
Nyní už jen držet palce, aby i klinické zkoušky dopadly dobře. Na výsledek nebudeme muset čekat dlouho, pokračování výzkumu již podpořila Rockefellerova nadace a americký Ústav národního zdraví.

Pramen: Case Western Reserve University