Pumpy
Bakterie ve svém obranném arzenálu disponují geniálním zařízením. Říká se jim efluxní pumpy.  Jsou to proteinová čerpadla zabudovaná v jejich povrchové membráně. Nějak rozpoznávají látky, které se jim proderou dovnitř buňky a umí je vystrkat ven. Nevadilo by nám to na nich, kdyby to nedělaly i s antibiotiky. V některých případech jsou tato čerpadla tak „učenlivá“, že rozpoznají a začnou vylučovat i léky s podobným účinkem, přesto že se jedná o jinou strukturu, než s jakou se bakterie měly tu čest osobně setkat. Z toho jsou pak ty případy, kdy nám nezabere ani nové antibiotiikum, na které se teoreticky rezistence neměla vůbec vyvinout. Je přitom jedno, zda se léčíme doma nebo v nemocnici.

Zvětšit obrázek

Stačí bakteriím „zadřít“ jejich výtokové pumpy a chloramfenikol, antibiotikum dávno vyšlé z módy, zatočí s rezistentními tuberkolózními bakteriemi jako za mlada. (Kredit: Jason Sello)

Šmelina
Bakterie jsou schopné šmelinářky. Handlují mezi sebou části svého genetického materiálu, jakoby se nechumelilo. Ochotně jim v tom asistuje něco, co by se klidně mohlo nazývat i virem, ale protože to bakteriím spíše prospívá než škodí, tak tomu říkáme mobilní částice. Objevujeme jich čím dál tím více a už se pod tento slovní deštník schovávají tak různorodé vehikly, jakými jsou  transpozony, plazmidy a integrony. Také přenos se může dít různými mechanismy - transdukcí, konjugací a transformací. Přeloženo do lidštiny to znamená, že bakterie si vyměňují kde co a kde s kým, bez ohledu na druh. V prostředí plném reziduí antibiotik, které jsou už i v odpadních vodách, je pro ně zaopatřit si gen pro rezistenci asi tak složité, jako pro nás skočit si do supermarketu a v regálech vybrat co zrovna potřebujeme. Přirovnání trochu pokulhává, protože bakteriální supermarket, který jsme našim trapitelům připravili, nemá pokladny.

Lékaři bakterie s geny rezistence (někteří jim říkají rezistony) nemají rádi, zvláště když jde o původce tuberkulózy, nebo modernější původci nemoci označované MRSA. Geny těchto potvůrek jim dovolují se antibiotik zbavovat tak snadno, že to připomíná zlý sen -  s jedním vypůjčeným genem může získat odolnost až na pět či šest různých léků. Když šťastnou ruku při výběru genu nemá, nepotřebnou DNA vrací zpátky do prostředí s licencí GNU-free. A co není k potřebě jedné, může být přesně to, co se jiné nedostává. Bakteriální burza je doplňována stejně dobře, jako vietnamské tržiště a tak není divu, že s naší omezenou nabídkou antibiotik budeme stále častěji prohrávat.

Modifikované dipeptidy

Jason Sello, šéf diverzantů na čerpadla: „Pokud utlumíme vylučování antibiotik z bakterií, ztrácí pojem rezistence smysl“. (Kredit: Brown University)

Na ztrátu účinnosti antibiotik lze jít dvěma způsoby. Buďto vývojem nových, nebo oslabováním obranného aparátu bakterií a zvyšováním účinku těch starých. Druhá z cest se jeví mnohem snadnější. Již delší dobu prosakují zprávy, že účinnost antibiotik lze zvýšit ovlivněním funkce efluxních pump. Před deseti lety takové pokusy dělali například američtí vědci z Microcide Pharmaceuticals  a jejich kolegové z tokijské NPRL. Od té doby se zkoušely již stovky dipeptidů s různě modifikovanými molekulami.  Bakterie nemají své pumpy stejné a tak je potřeba preparáty  upravovat a zkoušet a zkoušet. Nyní se konečně zdá, že situace dospěla k praktickému komerčnímu konci. Kalifornská firma MPEX Pharmaceuticals nyní oznámila, že vhodnou látku má. Je dostatečně stabilní a přitom účinně zadírá mikroorganismům jejich čerpadla. Samozřejmě, že ne všem. Nejúčinnější má být proti pumpám RND rodiny. To není špatné, neboť právě ty zajišťují rezistenci většiny gramnegativních bakterií. Mezi ně se řadí escherichie, salmonelly, helicobacter, legionelly, spirochety. A to by znamenalo snadněji se zbavovat průjmů, proděravěných žaludků, nákaz z klimatizace a bezpečnější sex. Upravený dipeptid je již v klinických testech pod dohledem FDA.
 

Zvětšit obrázek

Dipeptidy s modifikovaným C koncem jsou mocnými nástroji se širokým využitím. Patentovaný oxamyl dipeptid je inhibitorem proteáz a pomáhá pacientům zvládat záněty, autoimunitní poruchy, ischemickou chorobu a prodlužuje použitelnost orgánům odebraným k transplantaci. (Kredit: Freepatents Online)

Jason Sello z Brown University v Rhode Island ve státě Massachusetts přichází s ještě lepší zprávou. Má dipeptidy, které dokážou zatočit s jiným typem bakteriálních čerpadel – těch, kterým říká „MFS“ a které jsou odpovědné za rezistenci společnou grampozitivním bakteriím, jež jsou obecně považovány za horší patogeny, než gramnegativní breberky. Takové dipeptidy by byly  metlou na zlaté stafylokoky, streptokoky, enterokoky, nebo klostridie, což v překladu znamená proti angínám, zánětům močových cest, průjmovým radostem i méně veselému tetanu.

I když přesnou stavbu molekuly dipeptidu zkoušeného na lidech nezveřejnili, jedno je jisté – i po její modifikaci půjde o malou molekulu. Musí být drobná, aby se snadno dostávala do „soukolí“ membránové pumpy. Výroba malých molekul bude tedy ve srovnání s jakýmkoliv novým antibiotikem mnohem, mnohem jednodušší a také levnější. I když to Američané ve své práci nevzpomínají, léčba s dipeptidy modifikovanými na C konci (C-capped) nemusí být zcela bez problémů. Tři roky stará práce francouzských a německých vědců se zmiňuje o toxicitě takových přípravků na ledviny. Ale ani antibiotika nejsou bez vedlejších účinků. Mnohem důležitější je, že v našem zápolení se „superbugs“, jak se těm nejrezsitentnějším bacilům také říká, můžeme mít zase navrch. A také že nedostatková drahá antibiotika, která i tak nejsou pro všechny, půjdou nahradit třeba obyčejným framykoinem. Vše tomu zatím nasvědčuje a mělo by k tomu stačit jen jejich dovybavení patřičným dipeptidem na sabotáž čerpadel agresora. Možná brzo skončí i éra obav z cizinců s otevřenou formou tuberkulózy, prchajících z léčeben, laboratorní testy na příbuzných bakteriích bacilu tubery, jsou úspěšné.

Pramen: Brown University