Letošními laureáty se stali

Bruce A. Beutler a Jules A. Hoffmann

za poznatky související s aktivací přirozené imunity

a

Ralph M. Steinman

za objev dendritických buněk a jejich významu v adaptivní (získané, specifické) imunitě. 
(Dendritické buňky tvoří součást imunitního systému. Jsou druhem bílých krvinek, které na svém povrchu prezentují antigeny a aktivují výkonné buňky imunitního systému.)

Zvětšit obrázek	Zvětšit obrázek	Zvětšit obrázek
Bruce A. Beutler se narodil v roce 1957 v Chicagu, USA. Nyní pracuje na Scripps Research Institute (Výzkumný ústav Ellen B. Scrippsové) v La Jolla, Kalifornie, USA	Jules A. Hoffmann se narodil v roce 1941 v Echternach, Lucembursko.	Ralph M. Steinman se narodil v roce 1943 v kanadském Montrealu. Zemřel 30. září 2011 v New Yorku, USA. Pracoval na Rockefellerově universitě v New Yorku.

Tisková zpráva vydaná proslulou švédskou lékařskou universitou Karolinska Institutet, která ustanovuje členy Shromáždění pro Nobelovu cenu (Nobel Assembly). Ti pak rozhodují, kdo z kandidátů na ocenění se stane laureátem:

Letošní laureáti Nobelovy ceny svými objevy klíčových mechanismů, které aktivují imunitní systém, způsobili převrat v chápání našeho obranného aparátu.

Vědci již dlouho hledali strážce imunitní odpovědi, kterou se člověk i ostatní živočichové brání útoku bakterií a jiných mikroorganismů. Bruce Beutler a Jules Hoffmann objevili receptorové proteiny, které rozpoznávají mikroby a aktivují přirozenou imunitu. To je prvním krokem imunitní odpovědi.
Ralph Steinman objevil dendritické buňky imunitního systému a jejich jedinečnou schopnost vybudit a řídit aktivitu získané imunity, která zajišťuje další fázi imunitní reakce, během níž jsou mikroorganismy z těla odstraněny.

Zvětšit obrázek

Kredit: Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

Imunitní systém má dvě obranné linie

Žijeme v nebezpečném světě, v němž nás neustále ohrožují patogenní mikroorganismy - bakterie, viry, plísně i parazité. My jsme ale vybaveni výkonnými obrannými mechanismy (viz obrázek). První obranná linie – vrozená imunita - může zničit mikroby napadající tělo a vyvolat zánět, který pomáhá tento útok blokovat. Pokud mikrobi tuto obranu prolomí, do války je povolána získaná (adaptivní, specifická) imunita. Pomocí B lymfocytů vytváří protilátky, T lymfocyty zajišťuje buněčnou imunitu a "zabijáckými" NK buňkami (Natural Killer; patří také mezi lymfocyty) ničí infikované buňky. Po úspěšném boji proti útoku infekce si náš imunitní systém uchová imunologickou paměť, která umožňuje rychlejší a účinnější mobilizaci obranných sil při dalším útoku stejného patogenu. Tyto dvě obranné bariéry imunity poskytují dobrou ochranu proti infekcím, ale představují také riziko. Je-li aktivační práh příliš nízký, nebo když reakci spouštějí tělu vlastní (endogenní) molekuly, může to vést k zánětlivým autoimunitním onemocněním.

V průběhu 20. století byly postupně odhalovány jednotlivé složky imunitního systému. Díky řadě objevů, za které byla udělena Nobelova cena, dnes například víme, jak se v těle vytvářejí protilátky a jak T lymfocyty dokáží rozpoznat cizorodé látky. Ale do doby objevů, o něž se zasloužili Beutler, Hoffmann a Steinman byly mechanismy spouštějící činnost přirozené imunity a umožňující komunikaci mezi vrozenou a získanou imunitou nevyřešenou tajenkou.

Objev receptorů vrozené imunity
Jules Hoffmann učinil svůj průkopnický objev v roce 1996, když se svými spolupracovníky zkoumal, jak octomilky překonávají infekce. Tým měl k dispozici geneticky modifikované mušky s mutacemi v několika různých genech, včetně Toll genu, o němž Christiane Nüsslein-Volhardová (Nobelova cena 1995) zjistila, že hraje důležitou roli v muším embryonálním vývoji. Když Hoffmann infikoval ovocné mušky bakteriemi nebo houbami, zjistil, že mutanti uhynuli, protože se nedokázali účinně bránit. Prokázal, že Toll gen kóduje bílkovinu, která se podílí na detekci patogenních mikroorganismů, a proto je aktivita tohoto genu nevyhnutná i pro úspěšnou obranu proti nákazám.

Bruce Beutler pátral po receptoru, na který se váže hlavní složka vnější membrány gramnegativních bakterií - lipopolysacharid (LPS), který může navodit septický šok. Jde o život ohrožující stav, při němž dochází k přehnané stimulaci a reakci imunitního systému. V roce 1998 Beutler a jeho kolegové zjistili, že myši odolné vůči působení LPS mají zmutovaný gen, který je velmi podobný Toll genu octomilek. Vysvitlo, že tento Tollu podobný receptor (Toll-like receptor - TLR) je vlastně do toho času nepolapitelný LPS receptor. Když se na něj navážou lipopolysacharidy, spustí se procesy vyvolávající zánět. Jsou-li ale koncentrace LPS příliš vysoké, vede to k septickému šoku. Tyto objevy dokazují, že při setkání s patogenními mikroorganismy savci i octomilky používají podobné molekuly k aktivaci přirozené imunity. Tak byly receptory vrozené imunity odhaleny.

Objevy Hoffmanna a Beutlera vyvolaly explozi výzkumu vrozené imunity. Doposud se podařilo u lidí a myší odhalit asi tucet různých Tollu podobných receptorů (TLR). Každý z nich rozeznává určité typy molekul běžných u mikrobů. Jedinci s některými mutacemi těchto receptorů mají zvýšené riziko infekcí, zatímco další genetické varianty TLR jsou spojeny se zvýšeným rizikem chronických zánětlivých onemocnění.

Zvětšit obrázek

Kredit: Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

Nový typ buněk, který řídí získanou (adaptivní) imunitu

Ralph Steinman v roce 1973 objevil nový typ buněk, které nazval dendritické buňky. Uvažoval, že by mohly být pro imunitní systém důležité a snažil se zjistit, zda mohou aktivovat T-lymfocyty, typ buněk, který hraje klíčovou roli ve funkčnosti získané imunity a vytváří imunologickou paměť na mnoho různých látek. V experimentech s buněčnými kulturami Steinman prokázal, že přítomnost dendritických buněk vyvolává na takové látky čilou reakci T-lymfocytů. Tato zjištění se zpočátku setkala s nedůvěrou, ale i další jeho práce potvrdily, že dendritické buňky mají jedinečnou schopnost aktivovat T-lymfocyty.

Mnohé studie Steinmana a jiných vědců se dále zabývaly otázkou, jak se získaný imunitní systém rozhoduje, zda se v přítomnosti nějaké substance uvede do činnosti. Výsledky prokázaly, že právě dendritické buňky vnímají signály prvotní vrozené imunity a přes kontrolu činnosti T-lymfocytů zajišťují kontakt se sekundární získanou imunitou. To umožňuje imunitnímu systému reagovat na patogenní mikroorganismy, aniž by útočil na tělu vlastní endogenní molekuly.

Od základního výzkumu k využití ve zdravotnictví

Objevy, za které byla letos udělena Nobelova cena, přinesly nový pohled na mechanizmy, které spouštějí a regulují činnost imunitního systému. Umožnily vývoj nových metod prevence a léčby nemocí, například pomocí lepších očkovacích látek proti infekcím nebo podpořily úsilí stimulovat imunitní systém k obraně proti nádorovým onemocněním. Tyto objevy nám také pomáhají pochopit, proč imunitní systém může napadnout naše vlastní tkáně, čímž poskytuje návod pro nové způsoby léčby zánětů.

Nejdůležitější publikace:

Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: Mutations in Tlr4 gene. Science 1998;282:2085-2088.

Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in drosophila adults. Cell 1996;86:973-983.

Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. J Exp Med 1973;137:1142-1162.

Steinman RM, Witmer MD. Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:5132-5136.

Schuler G, Steinman RM. Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro. J Exp Med 1985;161:526-546.

(Přeložila: D. Gregorová)

Několik zajímavých faktů o Nobelově ceně za medicínu:

První Nobelova cena byla udělena před 110 lety, ale ta letošní nebyla 110., nýbrž 101. Války destrukčně zasáhly i do této tradice a v letech 1915 až 1918,  pak 1921, 1925, 1940 až 1942 se žádné slavnostní ceremonie nekonaly.
Přesto medailí bylo, spolu s letošními, uděleno 199, protože 33 krát byla oceněna trojice a 31 krát dvojice vědců. Žen mezi nimi bylo doposud jenom devět.