Člověk by rád vyvzoroval na neúprosném běhu času mnohé výhody mládí. To živí gigantický kosmetický průmysl. Ve skutečnosti nás tíží důležitější a závažnější důsledky stárnutí, které útočí na naše zdraví, přičemž nešetří ani řídící centrum našeho „já“ – mozek.
Nejnovější číslo časopisu Science uveřejnilo zajímavý článek o změnách, jež v stárnoucím mozku způsobují zhoršení paměti i o naději, kterou poznatky přináší pro možnou léčbu. V autorském mezinárodním týmu dominují vědci z Laboratoře pro výzkum stárnutí a kognitivních nemocí Evropského institutu pro neurovědy v německém Göttingenu. Oběťmi jejich profesionální zvídavosti byly laboratorní myšky, kterých průměrná délka života je 26 až 28 měsíců. Vědci vybrali 3 skupiny zvířátek ve věku 3, 8 a 16 měsíců a podrobili je stejnému hodinovému výcviku, při kterém si měla zapamatovat, kde ve speciálně upravené kleci dostávají do paciček slabé elektrošoky. Myšky byly také testovány na prostorovou paměť v kruhovém bazénku s vodou. Měly najít neviditelnou, těsně pod hladinou ponořenou malou záchrannou plošinku a zapamatovat si její umístění. Po 24 hodinách museli malí hlodavci při opakovaných pokusech prokázat, jak si nepříjemnými zážitky vnucené informace uchovali v paměti. I když v prvních tréninkových testech reagovaly mladší i starší myšky v podstatě stejně, při paměťových zkouškách ty mladší měly jednoznačně navrch.
Samozřejmě, že dnes by takový výsledek na žádnou odbornou publikaci nestačil, takže se vědci museli podívat přímo do jejich mozků na rozdíly, které věk při získávání nových poznatků způsobuje. Zaměřili se na oblast hipokampu, která je s učením spjatá jak u hlodavců, tak i u lidí. Zjistili, že u tříměsíčních myšek se po „učební lekci“ dá i po hodině zjistit změněná aktivita až u 2 229 genů. 1 980 svou činnost zvýšilo, 449 naopak utlumilo. V porovnání s tím, mozek starších, 16měsíčních jedinců již po hodině na nové zkušenosti téměř nereagoval – v neuronech hipokampu se jenom šest genů projevovalo změnou své činnosti.
Jenže gen je jen návod na produkci nějaké bílkoviny. Aby organismus mohl vůbec z jediného oplodněného vajíčka vzniknout, musí od jistého okamžiku vývoje každá buňka „vědět“ kdy a jaký gen má zapnout, nebo vypnout. A není to jenom otázka vývoje, je to i způsob jak organismus reaguje například na vnější podmínky a podněty – tedy i to, jak si dokáže zapamatovat informace. Nejsme tedy jenom tím, co máme zapsáno v našich genomech, ale i tím, jak fungují.
Mechanizmů, které vratným způsobem ovlivňují aktivitu (expresi) genů je celá řada. Může jít o dočasnou chemickou změnu přímo na dvojšroubovici DNA, která pak modifikuje své prostorové uspořádání, a tím se některé geny stanou pro buněčné čtečky neviditelné. Aktivitu genů ale pomáhají regulovat i bílkoviny, na kterých je DNA navinuta a které zajišťují její správné svinutí do chromosomů. Je to zajímavé řešení. Nejdřív se 147 bázových párů dlouhé úseky dvojšroubovice DNA obtočí okolo histonových oktamerů, které se skládájí z osmi molekul určitých bílkovin – histonů. Jsou jich čtyři druhy, ale každý se je v oktameru zastoupený dvakrát. Tak na dlouhém vláknu DNA vznikají jakési „korálky“ - nukleozomy. Další typ histonu tuto korálkovou šňůru dále stočí do silnějšího a podstatně kratšího vlákna - solenoidu. Jiné bílkoviny pak slouží jako lešení pro další skládání vlákna do závěrečného tvaru - chromozomu. Jednotlivé kroky přibližuje nákres na obrázku vpravo.
Mezi klíčové mechanizmy umožňující stabilizaci dlouhodobé paměti patří právě malé, ale významné vratné chemické změny na bílkovinách (histonech) v centrech zmíněných „korálků“ (nukleozomů) na dvojvláknu DNA. Vědci právě na úrovni této základní strukturní jednotky uspořádaní DNA odhalili mezi mladými a postaršími myškami drobný rozdíl s dalekosáhlými důsledky. U juniorů zvýšenou aktivitu mnohých „paměťových“ genů v hipokampu umožňuje acetylace lysinu v histonu H4.
Nelekejte se neznámých výrazů. Histon H4 je jednou z bílkovin zmíněného histonového oktameru – jádra „korálku“. Jako každá bílkovina (= protein) i histon H4 se skládá z řetězce aminokyselin. A jedna z nich se jmenuje lysin. Acetylace značí, že se atomy vodíku nahradí acetylovou skupinou COCH3, jak naznačuje obrázek vlevo. Tuto reakci má na svědomí enzym - histonová acetyltransferáza a následkem je změna prostorové struktury, rozvolnění zkomprimovaných korálků, což zpřístupní pro čtecí mechanizmy geny na částečně rozpleteném úseku. Podle jejich návodů se pak v buňce tvoří více příslušných proteinů.
Proces je vratný a odbourání acetylové skupiny z lysinu katalyzuje enzym s celkem logickým názvem – deacetyláza. Po jeho zásahu se rozvolněná struktura opět těsněji semkne, což geny „uspí“.
(Poznámka: Acetylace histonu a tím navozená přestavba chromatinu je jen jedním z mechanizmů, kterým buňka ovlivňuje čtení, případně nečtení příslušného genu a tedy tvorbu proteinu podle jeho programu. Podobně geny uspává a probouzí metylace histonu, nebo přímo adeninové báze v DNA příslušného genu, při které se navazuje metylová skupina -CH3, nebo fosforylace histonu – navázání fosfátové skupiny -PO4...).
Ale zpět k myší paměti. Vědci tedy zjistili, že v jaderné DNA neuronů v hipokampu starších jedinců nedochází k acetylaci jednoho typu histonu a v důsledku toho geny, jež se u mladých myšek v procesu učení „probudí“, u nich zůstávají „spát“. Prokázali, že mezi podezřelé geny patří i Formin 2, který se spolupodílí na vývoji a dozrávání nervového systému. Stáří jeho aktivitu výrazně utlumuje. Jenže, jak se zdá, zároveň se tím zhoršuje i pružnost paměti.
Tyto poznatky motivovaly neurovědce k dalším experimentům – zvenčí, pomocí injekcí s chemikálií potlačující produkci deacetylázy (kyselinou suberoylanilid hydroxamovou – SAHA) přímo do hipokampu se pokusili negativní následky stárnutí ovlivnit. Podle zveřejněných výsledků to dopadlo nad očekávání úspěšně. Jednak laboratorní analýzy tkání z hipokampu starších myší potvrdily zvýšenou míru acetylace a tedy i genové aktivity, ale prokázaly to i paměťové testy. Kognitivní schopnosti myších seniorů se výrazně zlepšily.
Je celkem přirozené, že se v takových případech z různých důvodů mluví hned o cestě k nadějné terapii. Nepochybně tento výzkum k ní může přispět, ale ani zdaleka neznamená výhru nad s věkem přicházejícími problémy s pamětí. Navzájem úzce propojených mechanizmů, zodpovědných za stárnutí mozku je více. A také není možné jen tak bez negativních následků si píchnout chemikálii, která ovlivňuje aktivitu genů. I když evoluční mechanizmy pracují s náhodou a s necílenou, jenom vnějšími podmínkami řízenou selekcí, fungují po stovky miliónů let. Stárnutí organizmu je sice tristní, ale z hlediska vývoje pozemského života a zájmů „sobeckých“ genů logické. Není jednoduché ošidit slepého hodináře, který měl dostatek času, aby metodou pokus – omyl sestavil celkem důmyslný a hlavně pekelně složitý biologický časostroj.
Diskuze:
