Sestriny

Protein sestrin chrání drozofyle buňky při stresových situacích a zabraňuje předčasnému stárnutí organismu.

Sestriny jsou vysoce konzervovanými strukturami. Jde o malé molekuly proteinů, které si buňky vyrábějí ve větším množství, když se dostanou do potíží. O jejich funkci se toho moc nevědělo, dokud skupina okolo Michaela Karina nezjistila, že ovlivňují dva enzymy AMPK a TOR. Přičemž ten první enzym (AMPK), což je na adenosin monofosfátu závislá proteinkináza, tak ten sestrin svou přítomností k činnosti povzbuzuje. Zato druhý z uvedených enzymů TOR (Target of Rapamycin) zase tlumí. Oba tyto enzymy jsou klíčovými komponentami signálních drah regulujících metabolismus a dlouhověkost. Mají na starosti hodně podobné metabolické funkce u různých druhů. Příkladem jsou hlíst Caenorhabditis elegant a muška Drosophila melanogaster. Sestriny mají ve své buněčné výbavě dokonce i savci.

Sestrin má i hlíst Caenorhabditis elegant.

Sestrinem ovládané enzymy
Enzym AMPK se aktivuje, když naše buňka hladoví. Aktivace souvisí s nedostatkem energie a ta zase nějak souvisí s prodlužováním délky života. TOR se zase aktivuje jako reakce na přežrání. To, že chemické látky, které buďto aktivují AMPK, nebo inhibují TOR, prodlužují délku života, víme již delší dobu. Jakým mechanismem k tomu přispívají, zůstávalo utajeno. Zjistit, jak to na úrovni fyziologie funguje u savců je komplikované, protože naše sestriny jsou kódovány třemi různými geny. Proto se vědci uchýlili k mušce octomilce. I když základní schéma signální dráhy je u much a savců prakticky stejné, jejich výhodou je, že u nich řídí tvorbu sestrinu jen jeden gen.

Výzkum značně pokročil, když se molekulárně genetickému mágovi Jun Hee Lee podařilo gen pro sestrin muškám inaktivovat. Ukázalo se, že poničený gen jim žádnou újmu v podobě vývojových abnormalit nezpůsobuje. Udělá jim to jen nízkou hladinu AMPK a silně aktivovaný TOR. Tímto poznatkem vyplavala na povrch dvojí funkce proteinu sestrinu - drží na uzdě oba ze zmíněných enzymů.
I když nedostatek sestrinu žádné vývojové poruchy nezavinil, v biochemických pochodech přivodil pohromu. Rozvrácený metabolismus mušek se projevoval mnoha cestami, vždy ale se stejným dopadem – snížením délky jejich života.

Zvětšit obrázek

Jeden ze tří genů pro sestrin máme na jedenáctém chromozómu, místo je označeno červenou čárkou. (GeneCards)

Vědci se o sestrin zajímají nejen z důvodu dlouhověkosti blanokřídlého hmyzu ale také proto, že při jeho nedostatku v buňkách začne tělo akumulovat triglyceridy, dochází k srdečním arytmiím a svaly degenerují. To vše postihne i mladé mušky. Jde tu tedy o překvapivou podobnost s lidskými projevy předčasného stárnutí a s ději, které postihují osoby s nadváhou.

Zvětšit obrázek

Michael Karin, molekulární biolog, University of California

To vedlo vědce z Kalifornské university a z Burnham Institute in La Jolla k dalšímu pokusu. Muškám se sklonem k předčasnému stárnutí začali do žrádla přidávat syntetickou látku s účinkem sestrinu. Pokusili se tak uměle aktivovat enzym AMPK a inhibovat TOR. Doufali, že tím muškám zpozdí brzký nástup jejich smutného údělu. Podařilo se. Synteticky ošetřené mušky žily déle. 

Když to shrneme, tak se vědcům podařilo zjistit, že přílišná aktivace enzymu TOR urychluje proces stárnutí srdce i kosterních svalů a to ztrátou kontroly nad procesem, kterému se říká autofagie. V podstatě jde o to, že časem se buňkám jejich elektrárny (mitochondrie) opotřebují, produkují hodně reaktivního kyslíku (ROS), volných radikálů. A protože to poškozuje tkáně, je třeba je včas vyměnit za nové. Výměna starých mitochondrií za zbrusu nové má na buňky omlazující vliv a právě v tom sestrin hraje hlavní housle.

Kdybych tak mohl…

Kdybych tak mohl - až přijde stáří
- zavřít své dveře, zavolat:
Hola!
Pán se vám pěkně poroučet dává,
že není doma!

( starojaponské pětiverší)

U mušek s deficitem sestrinu se mitochondrie vyměňovaly málo. Jakmile buňkách začaly převládat staré mitochondrie, objevily se projevy degenerace v podobě poškozených svalů. Ověření pravdivosti hypotézy, že stařecké degenerativní poruchy u drozofyl mají na svědomí špatně fungující mitochondrie, podpořil pokus s vitamínem E (antioxidant neutralizující volné radikály). Jeho přídavek do výživy předčasnou svalovou degeneraci muškám oddálil. 

Nyní vědci připravují pokusy na lidech. Chtějí si ověřit, zda sestriny řídí procesy stárnutí také u nás (geny pro sestrin máme na chromozómech 1, 6 a 11). Předpokládá se, že se špatnou produkcí tohoto proteinu, což se bude zjišťovat mírou exprese příslušného genu, by měly souviset dosud nevysvětlené degenerativní choroby související se stárnutím. Pokud se ukáže, že se od mušek a hlístů zase tak moc nelišíme, získáme šanci si s pomocí analogů sestrinu prodloužit mládí.

Prameny:
University of California - San Diego
Sestrin as a Feedback Inhibitor of TOR That Prevents Age-Related Pathologies. 2010: 327 (5970): 1223-1228, DOI: 10.1126/science.1182228

Verše psané na vodu (Albatros Praha 1970)