V genu FMR1 je zmnožen triplet CGG více než 200krát ve srovnání s normálním genem, který obsahuje stejný triplet 6krát až 55krát. Tento nejčastější případ dědičné demence postihuje ženy s četností 1:8000 a muže 1:4000.
Mnohem častější je výskyt tzv. premutace genu FMR1, při které je triplet CGG zmnožen 60krát až 100krát. Premutace se vyskytuje u jednoho z 800 mužů a jedné z 260 žen.
Zhruba u každého pátého nositele premutace se vyvine po padesátce fragilní X chromozom, tremor/ataxie syndrom. Onemocnění se projevy podobá Parkinsonově chorobě a provází je významný pokles kognitivních funkcí.
Mechanismus vzniku onemocnění nebyl donedávna jasný, ale nejnovější výzkumy týmu vedeného Stephenem Warrenem z Emory University School of Medicine ukázaly, že jeho základem je zřejmě defekt funkcí mRNA. Warren objevil v roce 1991 gen FMR1 a později charakterizoval protein FMRP, který je podle tohoto genu syntetizován a vyvinul diagnostický test pro fragilní X chromozom.
Gen s pomnoženým tripletem CGG je přepsán v jádru buněk do mRNA. Část RNA syntetizovaná podle pomnoženého tripletu se nachází v nepřekládaném konci, který se nepřepisuje do struktury proteinu. Přesto je v případě fragilního X chromozomu syntéza proteinu FMRP závažným způsobem narušena.
Ve stati zveřejněné ve vědeckém časopise Neuron prokázal Warren a jeho spolupracovníci, že nadměrně pomnožený triplet CGG je důležitý pro transport mRNA z jádra do cytoplasmy, kde dochází k protein syntéze. K tomu je nutné, aby se na nepřekládaný konec mRNA navázalo hned několik proteinů. Warren prokázal, že je k tomu zapotřebí protein Pur á.
Tým vedený Juanem Botasem z Baylor College of Medicine prokázal v jiné studii zveřejněné rovněž v časopise Neuron, že stejně důležité jsou pro transport mRNA syntetizované podle genu FMR1 i proteiny CUBP1 a hnRNP A2/B1. Tyto proteiny jsou v případě mRNA syntetizované podle genu s nadměrně namnoženým tripletem CGG vázány na každou molekulu mRNA v nadměrném množství a dochází tak k jejich vyčerpání.
Nedostatek těchto proteinů pak nedovoluje transportovat mRNA pro FMRP do cytoplasmy. Syntéza FMRP je tak snížena nebo zcela zastavena. Míra narušení transportu má za následek nástup projevů onemocnění. Fragilní X chromozom se projevuje již v dětství. Při fragilním X chromozom tremor/ataxie syndromu je určitá míra syntézy FMRP zachována a příznaky onemocnění neprojeví až v pozdějším věku.
Diskuze:
