Velký lékařský slovník

Na stránkách Velkého lékařského slovníku je idiosynkratická reakce popsána jako neobvyklá reakce na léčivo nezávislá na dávce. Reakce nezávislá na dávce? Jaká reakce? Někdy jde o případy, kdy intenzita nežádoucího účinku nestoupá se stoupající dávkou, jindy nestoupá s dávkou počet jedinců vykazujících daný vedlejší účinek. A jak se to může stát? Teoreticky existuje hned několik možností.

Paracelsus, vlastním jménem Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, (1493  – 1541 Salcburk). Alchymista, astrolog a lékař. Kredit: Quentin Massys

První z nich je, že vedlejší účinek vlastně neexistuje – pozorovaná reakce nijak nesouvisí s aplikací léčiva, jde o zkreslení (bias), nebo interferující (confounding) faktor v rámci příslušné studie, případně o nepřesnosti v určení dávky či v diagnóze nežádoucího účinku. Dále může nastat situace, kdy křivka dávka–účinek pro nežádoucí reakci dosahuje maxima při nižších dávkách, než je minimální terapeutická dávka. Při různých terapeutických dávkách má pak tento účinek stále stejnou intenzitu či frekvenci výskytu. V mnoha případech jde pak také o důsledek velkých (zejména geneticky podmíněných) rozdílů v citlivosti jedinců v rámci dané populace na toxické účinky léčiva.

Jeffrey K. Aronson Centre for Evidence Based Medicine. Kredit: University Oxford, UK.

Učebnicovým příkladem léčiva vykazujícího idiosynkratickou reakci je širokospektré antibiotikum chloramfenikol. Vedle řady jiných vedlejších účinků způsobuje i život ohrožující Ireverzibilní útlum tvorby červených krvinek v kostní dřeni nazývaný též idiopatická aplastická anémie. Tento závažný stav je často popisován jako nezávislý na dávce a může se objevit i několik týdnů nebo měsíců po ukončení léčby. Frekvence výskytu onemocnění se pohybuje mezi 1 z 24 500 až 1 z 40 800 pacientů, kteří chloramfenikol užívají jakýmkoli způsobem. Tato incidence je třináctkrát vyšší než spontánní výskyt aplastické anémie v běžné populaci.

Chloramfenikol, Sumární vzorec: C11H12Cl2N2O5. Antibiotikum účinné proti široké škále grampozitivních a gramnegativních bakterií, včetně většiny anaerobních organismů. (Volné dílo)

Lokální užití chloramfenikolu je spojeno s rizikem 3 případů na 440 000 použití.

Jiným známým případem podobného typu je metamizol sodný, běžně známý jako dipyron. Toto neopioidní analgetikum a antipyretikum vyvolává tzv. agranulocytózu, tedy výrazné snížení počtu granulocytů (typ bílých krvinek) v krvi. Frekvence výskytu metamizolem indukované agranulocytózy (MIA) byla popsána jako 0,96 případů na milion obyvatel ročně nebo jako 1 případ na 1602 pacientů, jimž byl metamizol předepsán.

Metamizol sodný, známý spíš jako dipyron nebo Novalgin. Jedná se o analgetikum a antipyretikum se spasmolytickým účinkem.

Změny krevního obrazu způsobené užíváním metamizolu jsou rovněž obecně považovány za nezávislé na dávce. Jedna studie uvádí, že průměrná denní dávka ve všech případech hematologických nežádoucích účinků souvisejících s metamizolem byla v doporučeném rozmezí, zatímco jiná studie ukazuje, že pouze ve 1,2 % hlášených případů byla překročena doporučená maximální denní dávka. Riziko agranulocytózy také patrně nezávisí na způsobu podání, ale zvyšuje se s délkou užívání. U pacientů senzibilizovaných v důsledku předchozí expozice je při opětovné expozici možný rychlý nástup účinků.

Chloramfenikol. Jako antibiotikum první volby se nedoporučuje.

U většiny léčiv vyvolávajících idiosynkratickou reakci je v příslušné dokumentaci uváděno, že přesný biochemický mechanismus této reakce není znám. Ve většině případů se však předpokládá, že se na idiosynkratické reakci podílí imunitní systém, a je zvažován následující řetězec dějů: tvorba reaktivního metabolitu příslušného léčiva za přispění biotransformačních enzymů (obvykle probíhá v játrech), tvorba komplexu reaktivního metabolitu s cílovým proteinem a modifikace tohoto proteinu; odezva nespecifického imunitního systému (vrozená imunita) na komplex protein-reaktivní metabolit, která zahrnuje aktivaci buněk jako jsou makrofágy a dendritické buňky; aktivace adaptivního imunitního systému, včetně prezentace antigenu na MHCII komplexech a následné aktivace specifických T-lymfocytů; atak buněk prezentujících lékem modifikované peptidy aktivovanými T-lymfocyty a poškození cílových tkání. Daný lék může vytvářet komplexy s různými proteiny a T-lymfocyty mají širokou škálu receptorů, které jim pomáhají dané komplexy rozpoznávat. Funkce těchto receptorů je ovlivněna jak geneticky, tak dřívějšími expozicemi různým látkám. Tyto skutečnosti vedou k tomu, že výsledná odezva má výrazně komplexní charakter a na úrovni jednotlivce je obtížně předvídatelná. Navíc imunitní odezva nemusí být ani jediným ani klíčovým mechanismem, který idiosynkratickou reakci vyvolává. V případě chloramfenikolu je často zvažován vliv léčiva na tvorbu mitochondriálních proteinů, v případě metamizolu pak přímý cytotoxický efekt na buňky kostní dřeně.

Purnima Kumar, Ohio State Univ. Kredit: OSU.

V řadě zemí, jako je USA, Kanada a Velká Británie není používání chloramfenikolu a metamizolu v humánní medicíně povoleno a jejich použití ve veterinární medicíně podléhá přísným pravidlům. V jiných zemích, jako je Česká republika, Španělsko či Německo lze tyto účinné látky v lidské medicíně používat, přičemž je vyžadováno, aby byli pacienti informováni o časných příznacích příslušné idiosynkratické reakce a aby byl v průběhu léčby vhodným způsobem monitorován jejich zdravotní stav. Použití daných účinných látek ve veterinární medicíně pak s sebou přináší otázky týkající se možné kontaminace potravin. V případě metamizolu stanovil Výbor pro veterinární léčivé přípravky (CVMP), který je součástí Evropské lékové agentury (EMA) v roce 2003 akceptovatelný denní příjem (ADI) na úrovni 0.01 mg/kg/den s odůvodněním, že všechny popsané případy agranulocytózy zahrnovaly opakované denní podávání 500 až 6000 mg účinné látky na osobu a den a že celkové riziko agranulocytózy u lidí z požití reziduí z ošetřených zvířat bylo zanedbatelné. V případě chloramfenikolu, který navíc představuje i riziko z hlediska možných genotoxických a karcinogenních účinků, ADI stanoveno nebylo. Evropský úřad pro bezpečnost potravin (EFSA) však definoval tzv. referenční bod pro opatření (RPA) na 0,3 μg/kg pro rezidua chloramfenikolu v potravinách. To znamená, že jakékoli zjištění reziduí chloramfenikolu na této úrovni nebo nad ní v potravinářských výrobcích vyvolá potřebu regulačního opatření.

Chloramfenikol a metamizol jsou jen dva typické, chtělo by se napsat učebnicové, příklady velké skupiny farmakologicky aktivních látek spojených s možností výskytu tzv. idiosynkratické reakce. Mnohé z těchto látek mají unikátní terapeutické vlastnosti a často též poměrně příhodné spektrum vedlejších účinků pro velkou část populace. Riziko ohrožení zdraví a života malého počtu velmi citlivých jedinců s sebou však přináší řadu otázek týkajících se eticky vhodného přístupu k risk-benefit analýze. V řadě případů může konkrétní látku ze skupiny idiosynkraticky působících léčiv pomoci vyřadit důkladné studiem biochemických mechanismů příslušných vedlejších účinků či studium klíčových vlivných faktorů, které by pomohly při identifikaci nadměrně citlivých pacientů před zahájením léčby.

Literatura:

1. Velký lékařský slovník: https://lekarske.slovniky.cz/pojem/idiosynkraticka-reakce

2. Aronson, J. K., & Ferner, R. E. (2016). The Law of Mass Action and the pharmacological concentration–effect curve: resolving the paradox of apparently non‐dose‐related adverse drug reactions. British journal of clinical pharmacology, 81(1), 56-61.

3. Kumar, P., 2017. Pharmacology of specific drug groups: antibiotic therapy. In Pharmacology and Therapeutics for Dentistry: Seventh Edition (pp. 457-487). Elsevier.

4. Tomidis Chatzimanouil, M.K., et al., Metamizole-induced agranulocytosis (MIA): a mini review. Molecular and Cellular Pediatrics, 2023. 10(1): p. 6.

5. Uetrecht, J. (2022). Idiosyncratic drug reactions: A 35-year Chemical Research in Toxicology perspective.

6. Chemical Research in Toxicology, 35(10), 1649-1654.

7. Oong GC, Tadi P. Chloramphenicol. [Updated 2023 Jul 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555966/

8. EMEA/MRL/878/03/COMMITTEE FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS/METAMIZOLE/SUMMARY REPORT (2)/June 2003. Available from: https://www.scribd.com/document/413799837/Metamizole-Summary-Report-2-Committee-Veterinary-Medicinal-Products-En