Inzulín. Kredit: AtikaAtikawa . Wikipedia, CC BY-SA 4.0

Keď pred vyše 100 rokmi Frederick Banting, Charles Best, James Collip a John Macleod objavili a potom získali k liečbe použiteľný inzulín, bol to prevrat v liečbe cukrovky (diabetes mellitus), dovtedy často smrteľnej choroby. Dnes je odkázaných na liečbu inzulínom asi 75 miliónov pacientov (ostatných asi 350 miliónov sa zaobíde bez medikamentov, alebo sa lieči inými liekmi - napr. antidiabetikami, ktoré sú väčšinou v tabletkách). Avšak liečba inzulínom ešte dlho mala ďaleko k potrebnej dokonalosti: nedalo sa, a u časti pacientov sa ani dnes nedá nastaviť jej optimálne dávkovanie. A práve od toho, nakoľko sa liečbou koncentrácia glukózy v krvi priblíži k norme, vo veľkej miere závisí rozvoj chronických komplikácii cukrovky, ktoré sú obmedzujúce pre dĺžku a kvalitu života pacienta. Pripomeňme, že napríklad viac, ako polovica pacientov na hemodialýze sú práve cukrovkári s obličkovým zlyhaním, spôsobeným diabetickou nefropatiou. Lenže intenzifikovaná liečba inzulínom, zameraná na zníženie koncentrácie glukózy až do normálnych medzí, je spojená s rizikom predávkovania a hypoglykémie - zníženia koncentrácie glukózy do takej miery, že už nedostačuje na dodávku energie pre mozgové bunky a hrozí bezvedomie. A časté hypoglykémie zanechajú po určitom čase tiež svoju stopu na organizme pacienta.

Obzvlášť veľký je tento problém pri cukrovke 1. typu, pri ktorom pacienti úplne stratili vlastnú produkciu inzulínu (ktorou o niečo šťastnejší diabetici 2. typu môžu do značnej miery dorovnávať nedostatky v dávkovaní podávaného inzulínu). A dodajme, že hoci na cukrovku 1. typu trpí len asi desatina pacientov, sú ich milióny - aj mladí ľudia, dokonca aj malé deti. Zdravý človek sa strasie už pri predstave, že aj tieto deti si musia niekoľkokrát denne odoberať krv z prsta na vyšetrenie koncentrácie glukózy v krvi (glykémie) a niekoľkokrát denne si pichnúť injekciu inzulínu. Stále viac pacientov je síce nastavených na liečbu inzulínovou pumpou, ktorou sa podáva inzulín do podkožia zavedenou kanylou, ale napriek veľkým technickým pokrokom ani starostlivosť o túto pumpu nie je úplne jednoduchá a pacient musí nadobudnúť určité odborné znalosti a tiež znášať určité obmedzenia. Desiatky rokov trvalo, kým sa podarilo vyvinúť senzor pre nepretržité monitorovanie koncentrácie glukózy v krvi, nepostrádateľný pre tých najnešťastnejších pacientov s rýchlo a nepredvídateľne kolísajúcou koncentráciou glukózy, ktorých liečba bývala nočnou morou aj pre skúsených diabetológov.

Inzulín riadi vstup glukózy do buniek po naviazaní na špecifický receptor. Ak je ho málo, glukóza sa hromadí v krvi a chýba v metabolizme bunky. Kredit: Pan Hyde, Wikiskripta.eu, volné dílo.

Skoro 40 rokov trvalo, kým sa podarilo vyvinúť v bežnej praxi použiteľné zariadenie - umelý pankreas, ktorý na základe koncentrácie glukózy dávkuje pacientovi inzulín do podkožnej infúzie. Posledným náročným krokom bolo zostavenie algoritmu, ktorý dokáže do určitej miery predvídať koncentráciu glukózy, pretože inzulíny, a to ani najnovšie, špeciálne vyvinuté pre tieto zariadenia, neúčinkujú okamžite, ani ich účinok neodoznieva dosť rýchlo. Preto niektoré najvyspelejšie zariadenia dokážu okrem inzulínu, vlastne jeho analógov (umelo pripravených modifikácii so skráteným účinkom) podávať aj analógy opačne pôsobiaceho hormónu glukagónu. Celé zariadenie, ktoré by bolo možné pacientovi implantovať tak, aby o ňom ani nemusel vedieť a na svoju chorobu by mohol okrem občasného dopĺňania zásobníka inzulínu zabudnúť, však po dlhých rokoch experimentov stále nie je bežne používané - nepodarilo sa prekonať všetky problémy, napríklad s jeho spoľahlivosťou a bezpečnosťou. Podotkneme, že transplantácie pankreasu alebo jeho B- buniek, produkujúcich inzulín, sa už vykonávajú dlhšie, ale zďaleka nie rutinne (dnes predovšetkým u pacientov, u ktorých sú transplantované aj obličky kvôli ich zlyhaniu). Nádejným smerom vývoja sú inzulín produkujúce B- bunky pankreasu, pripravené z kmeňových buniek.

Na plne uspokojujúcom riešení liečby cukrovky u pacientov, ktorí sú závislí od podávania inzulínu, sa teda pracuje už veľmi dlho. Pokroky v technických zariadeniach a potrebných inzulínových analógoch (biotechnologicky vyrábaných inzulínoch s molekulou pozmenenou tak, aby sa dosiahli ich špecifické vlastnosti, týkajúce sa stability a rýchlosti účinku) sú hlavne v poslednom desaťročí veľké a zdá sa, že konečný cieľ - automatické podávanie inzulínu s minimálnou účasťou pacienta - je už celkom blízko. A práve teraz sa rysuje možnosť, že určitá časť dlhoročnej práce na technických riešeniach podávania inzulínu sa ukáže zbytočná a elegantné riešenie problému príde z úplne inej strany.

Ako to funguje: neaktívny GRI inzulín s obsadeným väzobným miestom pre glukózu v prostredí s nízkou koncentráciou glukózy je na ľavej strane obrázku, aktívna konformácia pri vysokej koncentrácii glukózy s voľným väzobným miestom pre glukózu je na pravej strane obrázku. Kredit: Mark A. Jarosinski, Indiana University School of Medicine, Indianapolis.

Úvahy o inzulíne, ktorého účinok by bol závislý od koncentrácie glukózy v krvi alebo tkanive, a teda samočinne regulovaný, začali pred viac, ako 20 rokmi. Skúmalo sa viacero možností, ako by sa to dalo dosiahnuť. V príncípe je možné riadiť uvoľňovanie inzulínu zo "zásobníka" podkožne podaného inzulínu (napríklad systém, pri ktorom je inzulín uložený vnútri polymérového obalu alebo hydrogélu a jeho uvoľňovanie je závislé na koncentrácii glukózy), alebo ovládaním účinku v krvi cirkulujúceho analógu inzulínu zmenou konformácie jeho zložitej molekuly, reagujúcej na koncentráciu glukózy (glucose- responsive insulin - GRI analogues), alebo aj zmenou rýchlosti eliminácie v krvi cirkulujúceho inzulínu (čo je asi najnešikovnejší a prakticky opustený smer výskumu).

Ak na chytrých inzulínoch pracujú tradiční výrobcovia inzulínu a inzulínových analógov, znamená to, že tento smer výskumu považujú za perspektívny. Novo Nordisk s týmto cieľom získal technológiu glukózu viažúcej molekuly od malej spoločnosti Ziylo, Eli Lilly zas získal potrebnú technológiu od malej spoločnosti Protomer. Aby táto technológia fungovala, je potrebné vyvinúť aj špeciálne inzulíny s rýchlym nástupom a odoznievaním účinku, ktoré dokážu dostatočne pohotovo reagovať na zvýšenie, ale aj zníženie koncentrácie glukózy. Možno bude potrebné zapojiť aj analógy hormónu glukagónu, ktorý naopak koncentráciu glukózy v krvi zvyšuje. Ešte inovatívnejší je prístup Arctic University of Norway, ktorá sa pochválila úspešným vývojom chytrého inzulínu, zapuzdreného v nano-nosičoch, ktorý je možné užívať ústami, pretože je nimi chránený pred tráviacimi enzýmami (bežné inzulíny sú pri podaní ústami rozložené podobne, ako iné bielkoviny v potrave).

Okrem farmaceutických firiem prebieha výskum aj na akademickej pôde. Projekt The Type 1 Diabetes Grand Challenge (Veľká výzva pre cukrovku 1. typu), na ktorom sa zúčastňujú charitatívne organizácie Diabetes UK, JDRF a Steve Morgan Foundation, poskytuje desiatky miliónov dolárov pre výskumné projekty na univerzitách v USA, Číne a Austrálii, z ktorých sú štyri zamerané na vývoj "chytrých" inzulínov a ďalšie sa zameriavajú na ultrarýchlo pôsobiace inzulíny a proteíny, spojujúce vlastnosti dvoch hormónov, inzulínu a glukagónu.

Skupín vedcov, pracujúcich na vývoji chytrých inzulínov je viacero. Niektoré sa dostali už do štádia testovania na zvieratách, čo je určite veľmi nádejné. Ako však upozorňujú odborníci, cesta k registrácii týchto liekov a ich používaniu v dennej praxi ešte bude trvať roky. Úspech však bude znamenať úplne inú liečbu cukrovky, a to hlavne 1. typu, ako ju poznáme dnes.

Zdroje:

Mark A. Jarosinski, Balamurugan Dhayalan, Nischay Rege, Deepak Chatterjee, and Michael A. Weiss: Smart’ insulin-delivery technologies and intrinsic glucose-responsive insulin analogues. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8158166/

UiT The Arctic University of Norway: New oral insulin delivered via nano-carriers could soon replace injections. https://www.news-medical.net/news/20240119/New-oral-insulin-delivered-via-nano-carriers-could-soon-replace-injections.aspx

Sølvi Normannsen: A new insulin mixture could make life easier for patients with type 1 diabetes. https://norwegianscitechnews.com/2024/01/a-new-insulin-mixture-could-make-life-easier-for-patients-with-type-1-diabetes/

Miriam E. Tucker: 'New Era' in Insulin Possible if Research Successful. https://www.medscape.com/viewarticle/new-era-insulin-possible-if-research-successful-2024a1000f0t?ecd=mkm_ret_240818_mscpmrk-OUS_InFocus_etid6752088&uac=182618FJ&impID=6752088

Akash Singh, Noor Afshan, Anshuman Singh, Suraj Kumar Singh, Sudhanshu Yadav, Manoj Kumar, Devojit Kumar Sarma, Vinod Verma: Recent trends and advances in type 1 diabetes therapeutics: A comprehensive review. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171933523000444