Mají-li se autoři odborné publikace či regulačního předpisu dozvědět o nežádoucím vedlejším účinku nějakého léčivého přípravku, musí jim být nejprve nahlášen. No a pokud jim je nahlášen, měl by být v příslušných dokumentech zohledněn. Tyto triviální skutečnosti ovšem v reálné praxi naráží na celou řadu překážek.

Vakcína Oxford-AstraZeneca proti covidu-19. Kredit: Agência Brasília, CC BY 2.0

Asi mediálně nejznámějším případem pacienta, který se údajně neúspěšně pokoušel hlásit závažné nežádoucí vedlejší účinky v průběhu klinické studie vakcíny proti Covid-19, je případ Brianne Dressen. Uvedená pacientka se zúčastnila studie bezpečnosti a účinnosti (fáze III) vakcíny od firmy Astra-Zeneca (AZ D1222), jejíž výsledky byly následně publikovány v odborném časopise New England Journal of Medicine (NEJM) [1]. Ze zveřejněné (ovšem co se týká autenticity obtížně ověřitelné) komunikace uvedené pacientky s editorem zmíněného časopisu vyplývá, že několik hodin po aplikaci injekce došlo u předtím zcela zdravé ženy k dramatickým zdravotním komplikacím a k následné hospitalizaci v nemocnici. Časová souslednost jistě není důkazem příčinné souvislosti, ovšem je podmínkou nutnou, abychom tuto souvislost mohli předpokládat. Během zmíněné hospitalizace bylo autory studie pacientce oznámeno, že jí byla podána účinná látka a nikoli placebo, bylo jí doporučeno nepodstupovat další očkování proti Covid-19 a aplikace nainstalovaná na jejím mobilním telefonu určená k hlášení vedlejších účinků přestala fungovat.

V publikaci zveřejněné v NEJM se uvádí, že závažné nežádoucí reakce účastníků studie budou zaznamenávány po dobu 730 dnů od podpisu informovaného souhlasu, ale v případě Brianne Dressen byl z rozhodnutí autorů studie sběr dat ukončen již po 60 dnech. Zdá se tedy, že se zaznamenávání a následná publikace nežádoucích účinků staly tak trochu nežádoucími. Pacientka upozornila editora NEJM na nesoulad tvrzení autorů publikace o délce sběru dat s její osobní zkušeností a rovněž na fakt, že účastníci studie nemohli zaznamenávat nežádoucí reakce vlastními slovy, ale mohli jen vybírat možnosti z připraveného seznamu. V dané souvislosti žádala o opravu publikovaných údajů [2]. Není asi překvapením, že marně. Brianne Dressen byla nedávno vyšetřena lékaři z Národních institutů zdraví (NIH) a byla jí diagnostikována autoimunitní porucha zvaná chronická zánětlivá demyelinizační neuropatie (CIDP). Jako účastnici studie jí byla firmou Astra-Zeneca vyplacena odměna ve výši 590 USD, přičemž náklady na léčení dosáhly již 300 tisíc USD.

Jeden případ rozhodně nic nevypovídá o celkové kvalitě prováděných klinických studií a už vůbec ne o bezpečnosti vakcín jako takových. Neochota sbírat a publikovat údaje, které jsou v rozporu s autory preferovaným výsledkem, však patrně není v rámci studia bezpečnosti a účinnosti léčiv úplně ojedinělým jevem. Již v roce 2016 byla v časopise PLOS Medicine publikována přehledová studie Su Goldera a kol. (review) shrnující výsledky 28 prací srovnávajících výčet a četnost nežádoucích vedlejších účinků v oponovaných a následně publikovaných klinických studiích a v neoponovaných dokumentech, které s těmito studiemi souvisely (webové stránky, konferenční příspěvky, institucemi vlastněná data) [3]. V 11 z těchto 28 prací byla srovnávána četnost nežádoucích reakcí a bylo zjištěno, že v oponovaných dokumentech chybí v porovnání s neoponovanými zdroji 43 až 100 % případů nežádoucích účinků, s mediánem 64 %. Ve 20 ze 24 studií byl pak výčet jednotlivých nežádoucích účinků (či skupin nežádoucích účinků) rozsáhlejší v neoponovaných dokumentech než v oponovaných publikacích. Uvedená data se samozřejmě netýkala vakcín proti Covid-19, ale proč by právě v jejich případě měla být situace odlišná?

Jak je uvedeno v roce 2022 zveřejněném (ale dosud neoponovaném) preprintu přehledové studie P. C. Gøtzsche a M. Demasi, podhodnocení frekvence výskytu závažných nežádoucích účinků se v případě klinických studií vakcín proti Covid-19 mohlo týkat zejména těch účinků, které byly diagnostikovány s delším časovým odstupem od aplikace vakcíny či těch, které ke svému rozvoji vyžadují delší čas (účinky s dlouhou dobou latence). Velkým zdrojem nejistot pak může být krátká doba sledování zdravotního stavu účastníků studie či fakt, že po odslepení studií byla vakcína podána i osobám z kontrolní skupiny [4]. Podle těchto autorů je dostupnost informací o nežádoucích účincích vakcín dále omezena tím, že ediční praxe mnoha prestižních časopisů umožnila publikovat informace o nežádoucích účincích pouze v doprovodných materiálech (Supplements) aniž byly zmíněny v samotném textu článku. Poměrně zajímavým přístupem byla též aplikace jiné než covidové vakcíny (konkrétně meningokokové) osobám z kontrolní skupiny.

Důležitým zdrojem informací o zdravotních rizicích již schválených léčivých přípravků je farmakovigilance. Ta ovšem vyžaduje aktivní zapojení pacientů a jejich ošetřujících lékařů, kteří hlásí výskyt nežádoucích účinků do příslušného farmakovigilančního systému. I tato data jsou však z různých důvodů v různé míře neúplná. Jak vyplývá z průřezové studie Yunha Noh a kol. z roku 2023, do níž bylo zahrnuto téměř 3 000 pacientů z Jižní Koreje, sběr dat o vedlejších účincích naráží na celou řadu bariér [5]. Přestože se nějaké nežádoucí vedlejší účinky projevily u 90,9% pacientů po první dávce vakcíny proti Covid-19 a u 88,7% pacientů po druhé dávce, do systému SRR (Spontaneous Reporting System) byla uvedena data pouze od 11,6% a 12,7% z nich. Středně závažné až závažné účinky pozorovalo 3.3% očkovaných po první dávce a 4,2% po druhé dávce, přičemž podíl hlášení byl v tomto případě 50,5 a 50 %. Nežádoucí vedlejší účinky hlásili častěji ženy než muži (1.54-krát), pacienti s komorbiditami (1,31-krát), s předchozími závažnými alergickými reakcemi (2,02-krát) a se středně závažnými až závažnými vedlejšími účinky (5,47-krát). Hlavním důvodem pro nenahlášení vedlejších účinků byla jejich malá závažnost (80,9%), dále nepřehlednost a komplexita systému hlášení (10,9%) a obava ze zneužití osobních údajů (0,9%). Určitá část pacientů (2,3%) vůbec nevěděla, že systém SRS existuje. V USA je pak podle studie z roku 2024 významným faktorem ovlivňujícím hlášení vedlejších účinků vakcíny proti Covid-19 i politická orientace – republikánští voliči do systému VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting Systém) podávají hlášení častěji a utrpěné vedlejší účinky považují za závažnější [6].

Ve výčtu bariér, které vedly k podhodnocení nežádoucích vedlejších účinků vakcín proti Covid-19 by se jistě dalo ještě dlouho pokračovat, ovšem ambicí tohoto článku není jejich systematický přehled, ale pouze upozornění na fakt, že reálně existují, ovlivňují výslednou analýzu rizik a popírání jejich existence ničemu neprospívá. Stejně tak jako u jiných léčivých přípravků nemůže ani v případě vakcín proti Covid-19 diskuse o jejich bezpečnosti končit v momentě registrace, ale musí pokračovat s využitím dat z farmakovigilančních systémů. Bezvadné fungování těchto systémů lze považovat za veřejný zájem a každý z nás by se na něm měl aktivně podílet.

Literatura

1. Falsey, A.R., et al., Phase 3 safety and efficacy of AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) Covid-19 vaccine. New England Journal of Medicine, 2021. 385(25): p. 2348-2360.

2. Healy, D., A. Germán Roux, and B. Dressen, The coverage of medical injuries in company trial informed consent forms. International Journal of Risk & Safety in Medicine, 2023. 34(2): p. 121-128.

3. Golder, S., et al., Reporting of adverse events in published and unpublished studies of health care interventions: a systematic review. PLoS medicine, 2016. 13(9): p. e1002127.

4. Gøtzsche, P.C. and M. Demasi, Serious harms of the COVID-19 vaccines: a systematic review. MedRxiv, 2022: p. 2022.12. 06.22283145.

5. Noh, Y., et al., Barriers to COVID-19 vaccine surveillance: the issue of under-reporting adverse events. Epidemiology and health, 2023. 45.

6. Asch, D.A., C. Luo, and Y. Chen, Reports of COVID-19 Vaccine Adverse Events in Predominantly Republican vs Democratic States. JAMA Network Open, 2024. 7(3): p. e244177-e244177.