Disacharidová podjednotka, která se v polysacharidových řetězcích hyaluronanů opakuje mnohokrát. Délka řetězce určuje nejen jestli jde o nízko nebo vysokomolekulární hyaluronan, ale i jaké úkoly bude v tkáni plnit. Kredit: Edgar181, Wikimedia Commons, volné dílo

O hyaluronanech, či kyselině hyaluronové slyšel jistě každý – patří mezi „zázračné“ látky, s kterými to průmysl žonglující s pojmy „krása“, „omlazení“ či „zdraví“ finančně jistě neprohrál. Jde o důležité složky některých přípravků (prý) proti stárnutí, vráskám, na výživu kloubů atd., atd… S úspěchem jsou využívány i v medicíně. Jsou bezpečné, protože jsou tělu vlastní. Produkují je i naše buňky zejména pojivových tkání – syntetizují je příslušné katalytické enzymy (ligázy = syntetázy) ve vnitřní vrstvě buněčné membrány. Podle typu navazují do různě dlouhých polysacharidových řetězců střídavě dva různé deriváty glukózy – N-acetylglukosamin a glukuronát. Délka výsledného polysacharidového řetězce pak určuje i vlastnosti a působení příslušného hyaluronátu. Lidské buňky do mezibuněčného prostoru uvolňují polymerní vlákna o délce mezi cca 50 až 20 000 zmíněných disacharidových podjednotek. Nejvíce hydratující kyseliny hyaluronové obsahuje mladá pružná pokožka.

I když je téma hyaluronany a lidský organizmus obšírná, zajímavá i podnětná, tentokráte se jim budeme věnovat zejména v souvislosti s hlodavci. Tento extrémně rozšířený, a tedy i velice rozmanitý živočišní řád zahrnuje až 40 % všech druhů savců. Jen pro zajímavost zmiňme, že i když těmi největšími současnými hlodavci jsou jihoamerické kapybary s hmotností ca 50–60 kg (výjimečně až 80), jejich teritorium v období někdy před 3 až 2 miliony let obývala vzezřením podobná, nicméně mnohem větší Josephoartigasia. Byl to hlodavec obr s odhadovanou délkou těla kolem 2,5 metru a hmotností do 500 kg. Kdoví, jestli se vzhledem ke své velikosti dožíval i mnohem více let než jeho dnešní příbuzné kapybary, které si života užívají v průměru 8 až 10 let v přírodě, v zajetí o asi dva-tři roky déle. Mnohem menší hlodavci velikosti myší jsou však v Metuzalémově věku již ve čtyřech letech, kterých se mimo umělých chovů jen stěží dožijí.

Africký rypoš lysý (Heterocephalus glaber) v plné kráse. Kredit: J. Adam Fenster/ University of Rochester

Přesto, že závislost mezi velikosti těla a délkou života není nijak explicitní a přímočará, extrémní odchylky jsou nanejvýš zajímavým podnětem pro výzkum. Dobře známým příkladem je velice zvláštní „krtek“ bez srsti, rypoš lysý (Heterocephalus glaber). Dožívá se neuvěřitelných 30, v zajetí i 35 let, i když je jen o málo větší než myš. Navíc obývá poměrně nehostinné oblasti Somálského poloostrova ve východní rovníkové Africe. Jeho hierarchizovaná společenství žijí trvale v systémech podzemních chodeb, jež mohou být i kilometry dlouhé. Zvířata na povrch nevycházejí, téměř zbytečný zrak mají velice slabý, sluchové otvory nezdobí ušní boltce, výrazné přední hlodavé zuby vyčnívají před rty, protože slouží i jako rypadlo při hledání potravy a rozšiřování podzemního obydlí.

Snímek samice rypoše lysého odhaluje, že přední hlodavé zuby vyčnívají před kůži "rtů", aby při rýpání zemina nepadala dovnitř tlamy. V hierarchizované kolonii se rozmnožuje jenom dominantní samice, která po 70denní graviditě rodí v průměru 12 mláďat, ale velikost vrhů bývá v závislosti od podmínek velice rozdílná. Kredit: Jedimentat44, Wikimedia Commons, CC BY 2.0

Nevábný vzhled však rypošům lysím dodává zejména holá světlá kůže s jen několika náhodně vyrůstajícími bílými chlupy. Nutnost evolučně se přizpůsobit polopouštnímu prostředí a složitým podmínkám rypoše obdařila i jinými, na pohled neviditelnými, ale nadmíru zajímavými vlastnostmi. Jejich obecně pomalý metabolizmus se v období sucha ještě o čtvrtinu sníží, což jim umožňuje přežít déle trvající nedostatek potravy. Díky symbiotickým střevním bakteriím dokážou trávit i celulózu. Jejich krev silněji váže kyslík, jehož v podzemních chodbičkách a hustě obydlených komůrkách není právě nazbyt. Pokusní jedinci dokázali bez kyslíku přežít v jakémsi pozměněném vegetativním stavu až 18 minut.

Život v podzemí rovníkové Afriky zbavil rypoše nutnosti termoregulace, jejich tělesná teplota odráží teplotu prostředí. Nakrabacená kůže nemá receptory pro bolest, je však velice pružná a má vysoké regenerační schopnosti. A co je nejzáhadnější, rypoši lysí nejen žijí téměř desetkrát déle než hlodavci podobné velikosti, ale léta jim přibývají bez typických příznaků stárnutí – bez neurodegenerativních poruch, kardiovaskulárních onemocnění, artritidy, ale i rakoviny. Před deseti lety vyšel v časopisu Nature článek (zde) dokumentující, že ani několik let trvající monitoring velkých kolonií rypošů neodhalil jediný případ zvířete postiženého zhoubným nádorem. Autory zmíněné studie jsou biologové Rochersterské univerzity v americkém státě New York.

Profesorka biologie Věra Gorbunová, vedoucí vědkyně Rochesterského centra pro výzkum stárnutí. Kredit: University of Rochester

Týmu vedeném Věrou Gorbunovou a Andrejem Seluanovem se již před léty podařilo identifikovat důležitý mechanismus, který těmto nahým africkým krtkům pomáhá odolávat rakovině a dožívat se vysokého věku. Vědci zjistili, že jejich fibroblasty – nejhojnější buňky pojivové tkáně – produkují hyaluronan s extrémně vysokou molekulovou hmotností, tedy velice dlouhým řetězcem, jenž více než pětkrát přesahuje lidský nebo myší hyaluronan.

Kromě enzymů syntetizujících hyaluronanové řetězce organizmy savců, včetně těch našich, produkují i enzymy, jež je rozkládají. U rypošů jsou však méně aktivní, proto je vysokomolekulární hyaluronan (HMW-HA = High-molecular weight HA) v jejich tkáních odbouráván v mnohem menší míře. Experimenty prokázaly, že po umělém odstranění HMW-HA, nebo po cíleném zvýšení aktivity rozkladného enzymu, byli rypoši stejně náchylní k rakovině, jako běžné myši. Biologové předpokládají, že u lysých afrických krtků se vyšší koncentrace hyaluronanu vyvinula v důsledku evolučního tlaku, který pro život v úzkých podzemních tunelech vyžadoval lepší odolnost a pružnost jejich kůže. Tato adaptace je prý chrání i před maligními procesy a přispívá spolu s dalšími evolučně podmíněnými faktory k dlouhověkosti těchto prapodivných hlodavců.

Zvětšit obrázek

Korelace znázorněná v logaritmické stupnici mezi maximální délkou života (tmax) a typickou tělesnou hmotností dospělého jedince (M) s použitím všech druhů (n = 1 701) registrovaných v databázi AnAge – Database of Animal Ageing and Longevity. Kredit: João Pedro de Magalhães, senescence.info.

Nyní se výzkumná skupina z Rochesterské univerzity, opět vedená dvojicí Gorbunová – Seluanov, prezentuje v časopisu Nature novou zajímavou studií (zde), v níž popisuje první výsledky výzkumu transgenních myší s rypoším genem pro enzym syntetizující vysokomolekulární kyselinu hyaluronovou. Jak v abstraktu článku autoři uvádějí, v několika tkáních pokusných myší se v důsledku této cílené mutace zvýšila hladina hyaluronanu. To se odrazilo ve snížení výskytu rakoviny – a to jak spontánní, tak vyvolávané například chemicky. I celkově se zdraví pokusných zvířat zlepšilo a jejich průměrná délka života se zvýšila o 4,4 %. Upřesněme, že k těmto pozitivním důsledkům „stačil“ přenos rypošího genu pro enzym hyaluronan ligázu 2, jenž v jeho buněčných membránách působí jako katalyzátor syntézy vysokomolekulární kyseliny hyaluronové. Ta kromě jiného působí proti zánětům tím, že ovlivňuje činnost imunitního systému (má imunoregulační účinky), působí proti oxidačnímu stresu, ale také v průběhu stárnutí chrání funkce střevní bariéry a udržuje tak trávicí systém v lepší kondici.

Podle slov profesorky biologie a medicíny Gorbunové "studie dokazuje, že jedinečné mechanismy dlouhověkosti, které se vyvinuly u dlouhověkých savců, mohou být přeneseny do jiných savců“ a tvrdí, že přenos těchto pozitivních vlivů zvýšené koncentrace vysokomolekulární formy hyaluronanu na lidi je dalším z cílů výzkumu jejího týmu. To si samozřejmě nelze představit jako stejné řešení, jaké vědci použili u myší, tedy „implantaci“ příslušného rypošího genu (případně genů) do pohlavní buňky – vajíčka a vytvoření nějakého geneticky upraveného lidského jedince. Výzkum na hlodavcích má za cíl jen ověřit, jestli i u jiného, i když rypošům mnohem příbuznějšího druhu bude mít aktivnější gen zajišťující nadprodukci příslušného vysokomolekulárního hyaluronanu podobně pozitivní vliv jako u původního živočicha.

U lidí půjde spíše o hledání jedné ze dvou možných cest – buď částečně deaktivovat enzymy rozkládající lidskému tělu vlastní vysokomolekulární hyaluronany, nebo zvýšit jejich syntézu, tedy podpořit aktivitu příslušných lidských genů, které v naší genetické výbavě již máme (např. gen HAS2 pro hyaluronan syntetázu 2). Andrej Seluanov tvrdí, že se jim již podařilo identifikovat „molekuly, které zpomalují degradaci hyaluronanu“ a ty nyní procházejí preklinickými testy. "Doufáme, že naše výsledky budou prvním, ne však posledním příkladem toho, jak lze adaptaci na dlouhověkost u dlouho žijících druhů využít ve prospěch lidské dlouhověkosti a zdraví."

Zdroje: University of Rochester News, Nature 2023, Nature 2013

Poznámka redakce

Na mnohé z Vás nemáme kontakt a proto ani jinou možnost jak poděkovat za pomoc s tažením oslí káry. Že dojela zase až sem, je zásluhou níže uvedených spoluviníků. Jména uvádíme tak, jak je i pro zdejší autory článků zvykem, tedy bez titulů a pořadí je dílem náhody a umělé inteligence. Děkujeme za nás i všechny čtenáře.

Pranýř provinilců „Osel matter“: