Listy a plody endemického keře, případně nízkého stromu Fontainea picrosperma, Kredit: QIMR Berghofer Medical Research Institute

V podrostu australského deštného pralesa náhorní plošiny Atherton v severovýchodním Queenslandu roste endemický keř, případně nízký strom Fontainea picrosperma (popis, obrázky zde). Australané ho nazývají Blushwood Tree – strom s červenajícím dřevem. Příslušnost k čeledi pryšcovité (Euphorbiaceae) dokazuje načervenalá mléčná tekutina, kterou roní čerstvá poranění. Dužina spadlých, řezavě červených plodů je přes obsah jedovatých látek součástí jídelníčku kazuára přilbového nebo nejmenšího z klokanů – klokánka pižmového (Hypsiprymnodon moschatus), pro podobnost přezdívaného také krysí klokan. Peckám se však i tato zvířata vyhýbají. Způsobují jim vážné trávící problémy, případně i smrt.

Fontainea picrosperma pochází z náhorní plošiny Atherton v severovýchodním Queenslandu. Kredit: Google Map

Zcela opačný zájem má ale farmaceutický průmysl, pro který jsou zajímavá právě tato semena. Australská společnost QBiotics v nich při automatizovaném screeningu kandidátů pro vývoj nových léků odhalila tigilanol tiglát. Stal se hlavní účinnou složkou léku EBC-46 používaném veterináři k léčbě několika typů zhoubných nádorů. Injekce s tigilanol tiglátem prý dokážou úspěšně zatočit s rakovinou žírných buněk psa – v 88 % případů prý nádor vymizí již po první nebo druhé injekci. Když se dávka s účinnou látkou vstříkne přímo do kompaktního nádoru, aktivuje v jeho buňkách signální proteinkinázu C (PKC). Ta pak ovlivňuje produkci jiných proteinů a vyvolává lokální imunitní odpověď v podobě silného zánětu. V jeho důsledku se naruší krevní cévy nádoru, dochází ke krvácení, podvýživě rakovinových buněk a jejich smrti – hemoragické nekróze. Tak efektivně EBC-46 funguje u zmíněných povrchových kožních malignit, jenž prý nejdříve nabobtnají a pak zakrátko odpadnou. To ale není celý příběh. Tigilanol tiglát stimuluje i hojení vzniklých kožních ran. Podporuje tvorbu nového epitelu, zkracuje dobu zacelení rány a zmenšuje zjizvení.

Chemikům ze Stanfordu se podařilo chemickou cestou připravit nadějný tigilanol tiglát, doposud extrahovaný jen ze semen jednoho endemického druhu stromu syntézou z forbolu, který lze získat z několika dostupnějších rostlinných zdrojů Kredit: Paul A. Wender et al, Nature Chemistry (2022). DOI: 10.1038/s41557-022-01048-2 (výřez)

Jestli se podaří podobně úspěšně útočit i na vnitřní nádory a léčit i lidské pacienty, prokážou mnohé testy, které jsou již v klinické fázi. Ty preklinické na lidských nádorech v myších modelech dopadly nadmíru nadějně.

První autor studie a vedoucí výzkumného týmu, renomovaný profesor chemie na Stanfordově univerzitě, Paul Wender Kredit: Stanford University/ Chemistry/ School of Humanities and Sciences

Například ve studii, kterou queenslandští vědci publikovali v PlosOne již v roce 2014. "Podařilo se nám dosáhnout velmi dobrých výsledků, když jsme EBC-46 aplikovali přímo do modelů melanomu, ale i rakoviny hlavy, krku a tlustého střeva," uvedl tenkrát pro média vedoucí studie Glen Boyle z jednoho z nejvýznamnějších pracovišť lékařského výzkumu, z QIMR Berghofer Medical Research Institute v Brisbane (krátké video zde a video pod článkem).

Jistě není nutné zdůraznit, že je do tigilanol tiglátu vkládána velká naděje. Získávat však dostatek tak slibné látky pouze ze semen endemické, tedy vůbec ne běžné rostliny, není pro farmaceutický průmysl právě neperspektivnější způsob. Navíc tato cesta může vést k nepříznivým ekologickým důsledkům.

Doktorandi profesora Wendera a spoluautoři studie Edward Njoo, David Fanelli, Zach Gentry a Owen McAteer. Kredit: Paul Wender, Stanford University

Nejen z tohoto hlediska můžeme za doslova průlomový považovat článek, který zveřejnil časopis Nature Chemistry. V něm tým Paula Wendera, profesora chemie z kalifornského Stanfordu – tedy Stanfordovy univerzity, popisuje rychlou, i pro případnou průmyslovou výrobu efektivní metodu, jak tuto zajímavou sloučeninu pro boj s rakovinou syntetizovat chemickou cestou. Což se doposud, vzhledem ke složité struktuře tiginalol tiglátátu, jevilo jako cesta hodně neschůdná.

Zkušenosti profesora Wendera skloubené s nadšením, pracovitostí a tvořivostí jeho mladých doktorandů však vedly k vytvoření procesu proměny jiné látky – forbolu na tigilanol tiglát. Toxický a proliferaci (tedy množení nádorových buněk) podporující forbol je sice také rostlinného původu, ale lze ho jednoduše extrahovat z řady běžnějších rostlin, například z krotonu počistivého (Croton tiglium).

Nová laboratorní syntéza tigilanol tiglátu sestává z dvanácti kroků a lze ji prý lehce modifikovat tak, aby vedla k jeho analogům, tedy chemicky velice podobným sloučeninám. Ty také mají šanci být stejně účinné, ne-li účinnější a potenciálně léčit překvapivě širokou škálu dalších závažných onemocnění – prý možná i AIDS, roztroušenou sklerózu, nebo Alzheimerovu chorobu, které sdílejí biologické cesty ovlivněné právě proteinkinázou C, klíčovým enzymem, přes který EBC-46 působí.

Jak je takový úspěch pro začínající vědce motivující, prozrazuje Wenderovo vyjádření: "Kdybyste laboratoř navštívili prvních pár týdnů poté, co uspěli, viděli byste mé hvězdné kolegy usmívat se od ucha k uchu. Byli schopni udělat něco, co mnoho lidí považovalo za nemožné."

Video: Semena australského stromu Fontainea picrosperma obsahují tigilanol tiglát, který se již dnes využívá k rychlé a překvapivě úspěšné léčbě celistvých kožních a podkožních nádorů zvířat. O perspektivním využití v léčbě nádorů i u lidí mluví v článku zmíněný Glen Boyle z QIMR Berghofer Medical Research Institute v queenslandském Brisbane

Literatura: Stanford University News, Nature Chemistry