Schémia postupu pri liečbe CAR T-bunkami ( 1. odber krvi a separácia T-lymfocytov. 2. zavedenie génu pre chimérický receptor vírusovým vektorom. 3. vytvorenie receptorov v bunkovej membráne. 4. pomnoženie modifikovaných lymfocytov. 5. podanie lieku pacientovi) Kredit: Reyasingh56, Wikimedia Commons, CC BY-SA.0

Jednou z kľúčových vlastnosti zhubných nádorov je schopnosť uniknúť zničeniu imunitným systémom organizmu. Klasická protinádorová chemoterapia, ktorá zasahuje do procesov metabolizmu a delenia buniek, preto v mnohých prípadoch nestačí ani na dosiahnutie dlhodobej remisie ochorenia. Na viaceré z týchto vzdorujúcich ochorení sa však našlo riešenie v podobe biologickej liečby alebo najnovšie protinádorovej imunoterapie. Jednou z jej spôsobov je liečba T-lymfocytmi, nesúcimi umelo vytvorený chimérický antigénový receptor (CAR T-lymfocyty, v doslovnom preklade z angličtiny CAR T-bunky).

Je zvláštne, že pacienti sú liečení vlastnými pozmenenými bielymi krvinkami určitého typu, T-lymfocytmi (alebo T-bunkami) , ktoré sa dodávajú v infúznych prípravkoch. Sú to ich vlastné životaschopné bunky, ale musia mať (a aj majú) príslušné razítka od liekovej agentúry. Čo je tiež na týchto "liekoch" výnimočné, každé balenie je určené len pre jediného konkrétneho pacienta a nesmie dôjsť k zámene (podobne ako pri krvnej transfúzii).

Kostná dreň pacienta s akútnou lymfatickou leukémiou - obsahuje množstvo lymfoblastov, ktoré sa farbia fialovo. Kredit:  VashiDonsk, English Wikipedia CC BY-SA 3.0

Aby sa stali pacientove T-lymfocyty liekom, musia získať vlastnosť, ktorá ich zmení na živý liek a jej chýbanie je príčinou nerušeného rastu nádoru: schopnosť rozpoznať a zničiť nádorové bunky. Túto im dodá receptor, čo je štruktúra v ich bunkovej stene, schopná naviazať sa na špecifický proteín na nádorovej bunke (väčšinou ide o antigén CD-19) a nasledovne túto bunku zničiť. Proces prípravy takýchto lymfocytov je zložitý a tiež dosť zdĺhaný. Prvým krokom je odber pacientovej krvi, ktorá je ďalej spracovaná v laboratóriach. Alternatívou je použitie krvi zdravého darcu, ktorý musí byť vybraný rovnako, ako pri orgánovej transplantácii a pri takomto postupe je pacient naviac ohrozený aj obvyklými komplikáciami orgánovej transplantácie.

Ďalším krokom je leukoaferéza, postup, ktorým sa z krvi oddelia T-lymfocyty. Tieto sú v ďalších krokoch aktivované, rozmnožené a potom geneticky modifikované prenosom genetickej informácie pomocou inaktívneho vírusového vektora, ktorým môže byť modifikovaný lentivírus alebo retrovírus. T-lymfocyty sú potom ďalej kultivované a pripravené na podanie pacientovi. To už majú v bunkovej membráne ukotvený receptor, označovaný ako chimerický preto, lebo jeho vonkajšia časť je schopná naviazať sa na nádorovú bunku a vnútorná časť, zasahujúca do vnútra bunky obsahuje stimulačné molekuly, schopné aktivovať procesy, vedúce k zničeniu nádorovej bunky. Modernejšie receptory obsahujú ešte signálne domény, ktoré znižujú riziko nežiadúcich účinkov liečby. Doba prípravy lieku pre individuálneho pacienta je dosť dlhá - až 2 mesiace a môže byť ťažké udržať ho v takej kondícii, aby mohol liečbu absolvovať.

Lieky sa dodávajú ako infúzne prípravky, väčšinou hlboko zmrazené. Niekoľko dní pred aplikáciou sa spravidla podáva lymfodeplečná liečba cytostatikami (na zníženie počtu pacientových lymfocytov). Pri podávaní lieku musí byť k dispozícii liek tocilizumab (inhibítor receptora IL-6) k potlačeniu nadmerného uvoľnenia cytokínov (spôsobujúcich systémovú zápalovú odpoveď organizmu).

Ložiská mnohopočetného myelómu v kostiach. Kredit: Hellerhoff, Wikipedia, CC BY-SA 3.0

U väčšiny pacientov sa vyskytne určitý, väčšinou nezávažný syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS), ktorý sa dá zvládnuť podaním bežných protizápalových liekov, prípadne tocilizumabu. Obávanejším nežiadúcim účinkom je encefalopatia, spôsobená cytokínmi, ktoré prenikli do mozgomiešneho moku. U malého percenta pacientov sú tieto nežiadúce účinky ťažké a dokonca niekedy smrteľné. Je to jeden z dôvodov, prečo sa liečba CAR T-bunkami používa ako posledná možnosť u pacientov, ktorým iná liečba nepomohla a hrozí skoré úmrtie. Iným vážnym dôvodom je cena, ktorá začína nad 300 000 € (ale aj tak býva liečba lacnejšia, ako napríklad transplantácia kmeňových krvotvorných buniek). Vzhľadom na zásah do fungovania imunitného systému, treťou najväčšou hrozbou je možnosť závažnej infekcie. Pacienti sú preto niekoľko týždňov starostlivo sledovaní a musia sa zdržovať v dosahu špecializovaného pracoviska.

Prvou chorobou, pre ktorú bola liečba CAR T-bunkami schválená, je relatívne častý difúzny veľkobunkový B-lymfocytový lymfóm (angl. skratka DLBCL) s relapsom po štandardnej chemoterapii. V súčasnosti sa ňou dosahuje dlhodobá remisia ochorenia až u 40% pacientov. Liečba je schválená aj pre podobný, ešte zhubnejší, ale zriedkavejší lymfóm z plášťových buniek (MCL). Na rozdiel od lymfómov, ktoré postihujú hlavne starších ľudí, akútna lymfatická leukémia (ALL) je ochoreníe detí a mladých ľudí. U detí sa dosahuje v 90% pripadoch úplná remisia po protinádorovej chemoterapii, opakované vzplanutia choroby však majú zlú prognózu, ktorú našťastie často dokáže zvrátiť transplantácia krvotvorných kmeňových buniek. V prípade relapsu podtypu B-ALL sa ale považuje za lepšiu možnosť práve liečba CAR T-bunkami, ktorou sa dosahuje remisia ochorenia v približne 60% prípadov.

Zatiaľ posledným ochorením, pre ktorý bola liečba CAR-T-bunkami schválená, hoci je úspešná len asi u tretiny pacientov, je mnohopočetný myelóm. Pre túto pomerne častú chorobu je veľa osvedčených liečebných režimov, od chemoterapie cez biologickú, imunomodulačné liečbu až po transplantáciu kmeňových buniek kostnej drene, ktorou sa darí väčšinu pacientov dostať do dlhodobej remisie. Aj tak však ostáva dosť pacientov s relapsom alebo pretrvávaním ochorenia po viac, ako 4 rôznych kúrach, pre ktorých bola v roku 2022 schválená CAR T-bunková liečba, ktorej cieľovým antigénom je v tomto prípade maturačný antigén B-lymfocytov BCMA.

Počet pacientov s mnohopočetným myelómom spôsobil veľký problém s kapacitou výroby. Jednak, prejavil sa nedostatok kapacity (slotov) pre prípravu CAR T-buniek v laboratóriach, ale vznikli aj problémy s dodávkami lentivírusu, ktorý sa používa ako nosič genetickej informácie. Produkčné laboratória sú len v USA a západnej Európe (najnovšie aj v Izraeli). V USA zistili, že v prvej polovici roka 2022 čakacia doba dosahuje pol roka a liečby sa dožije snáď len štvrtina až polovica pacientov z tých, ktorým je zdravotná poisťovňa ochotná liečbu uhradiť. Samozrejme, všetci zúčastnení výrobcovia sa podľa svojich vyjadrení snažia čo najskôr zvýšiť výrobné kapacity.

CAR T-bunková liečba rozhodne neplní starorímske pravidlo "cito, tuto et iucunde", podľa ktorého má lekár liečiť rýchlo, bezpečne a príjemne. Ako mnohé účinné spôsoby liečby má aj závažné nežiadúce účinky (na rozdiel od voňavých mastičiek a sladkých cukríkov, vydávaných za liečivá, ktoré síce nikomu neuškodia, ale ani nepomôžu). Má však potenciál zachrániť mnoho životov - vrátane tých pacientov, ktorí by najradšej zavrhli aj genetické modifikácie rastlín, o vlastných krvinkách ani nehovoriac.

Video: CAR T-cell therapy: Reprogramming the immune system to treat cancer