Prvý xenotransplantát srdca. (Kredit: University of Maryland Medical Center).

K transplantácii orgánov ľudských darcov viedla dlhá cesta. Už samotný chirurgický výkon môže byť pri niektorých orgánoch veľmi náročný, ale tým problémy nekončia, skôr začínajú. Ich pôvodcom je imunitný systém človeka, ktorý si začne plniť svoju úlohu - eliminovať z organizmu tkanivo, ktoré rozpoznáva ako cudzie. Bez toho, aby sme zachádzali do detailov, zhrnieme súčasný stav tak, že odmietnutiu - rejekcii - transplantovaného orgánu organizmom príjemcu dnes dokážeme celkom dobre predchádzať jednak výberom vhodného darcu, jednak utlmením reakcie imunitného systému príjemcu liekmi - imunosupresívami.

Dá sa tiež povedať, že v súčasnosti sú transplantácie niektorých orgánov rutinnou záležitosťou a ďalšie je možné realizovať u vybraných pacientov v špecializovaných centrách. Najväčším problémom sa stal nedostatok darcovských orgánov, ktoré až na výnimky (napr. obličky) pochádzajú od umierajúcich v stave mozgovej smrti. Najschodnejšou cestou by sa javil mechanický implantát, avšak jedinou takou implantovateľnou náhradou orgánu je dnes srdce a aj to potrebuje vonkajší zdroj energie. Druhou možnosťou, donedávna nepredstaviteľnou, ktorá sa ale v súčasnosti už javí ako reálna, je transplantácia zvieracieho orgánu. Ako vhodný (hoci nedobrovoľný) darca technicky dobre vyhovuje aj hojný druh sus domesticus - sviňa domáca. Ak však s transplatnáciou ľudských orgánov má imunitný systém človeka spravidla veľký problém, s transplantáciou orgánu iného živočíšneho druhu (xenotransplantáciou) je tento problém priam gigantický. Pre ilustráciu, srdce bežného prasiatka prežije v tele primáta (teda primerane veľkej opice) niekoľko hodín.

Kredit: University of Maryland Medical Center.

Jedinou možnosťou je vykonať v organizme darcovského organizmu také zmeny, aby nevytváral určité látky - antigény, ktoré vyvolávajú nezvládnuteľnú rejekciu - odmietnutie a zničenie transplantátu imunitným systémom človeka. Aj tak je po xenotransplantácii (orgánu od zvieraťa) potrebná imunosupresia a ďalšia pomocná liečba širšia, ako po alotransplantácii (orgánu od ľudského darcu).

Aké prekážky bolo potrebné prekonať pred prvou transplantáciou srdca geneticky modifikovaného prasaťa 57-ročnému pacientovi, ktorá bola realizovaná 10.januára 2022 v Baltimore?

V prvom rade muselo byť vychované geneticky modifikované zviera, to znamená jedinec, u ktorého bola v prvom rade potlačená tvorba dôležitých antigénov. Patrí medzi ne galaktózo-α1,3-galaktóza (α-Gal) - GGTA1, kyselina N-glykolylneuraminová (Neu5Gc) a krvná skupina SDa. Aj bez prítomnosti týchto antigénov, ktoré zodpovedajú za hyperakútnu a akútnu rejekciu transplantátu, je tento vystavený bunečnej rejekcii, na ktorej sa podieľajú viaceré typy bielych krviniek- makrofágy, neutrofilné leukocyty, dendritické bunky a rôzne typy lymfocytov - T, B a NK, s ktorou sa tiež treba vysporiadať.

Ďalším problém, ktorý bolo treba vyriešiť, je nesúlad v regulácii zrážanlivosti krvi u človeka a prasaťa. Výsledkom je zvýšená zrážanlivosť krvi a upchávanie ciev transplantátu. Tento problém bolo nevyhnutné vyriešiť úpravou expresie génov na strane darovaného orgánu. Génovou modifikáciou darcovského zvieraťa - zavedením ľudských protizápalových a protiapoptotických génov bolo potrebné vyriešiť tiež reguláciu zápalovej reakcie v transplantáte, podobne prameniacu v nesúlade prasačej a ľudskej regulácie zápalovej odpovede.

Video: Video: First Ever Pig to Human Heart Transplant (Official Video - University of Maryland Medicine)

U darcovského zvieraťa treba eliminovať všetky patogénne mikróby, ktoré by mohli nakaziť príjemcu. Ani chovom v sterilnom prostredí však nie je možné eliminovať všetky endogénne retrovírusy, integrované do prasačieho genómu. Tieto museli byť zložito eliminované genetickou manipuláciou s použitím CRISPR/Cas9.

Chirurg Dr. Bartley Griffith a pacient David Bennett. (Kredit: University of Maryland Medical Center).

Celkovo teda bolo u darcovského zvieraťa editovaných 10 génov.

Cesta k príprave geneticky modifikovaného darcovského prasiatka bola veľmi zložitá a trvala desiatky rokov. Ani tak nie sú všetky riziká zažehnané a pacient musí aj po úspešnej transplantácii dostávať veľmi komplexnú liečbu. Na základe predchádzajúcich experimentov na paviánoch sa dá predpokladať, že dostáva okrem imunosupresív aj protizápalovú liečbu, antitrombotiká a protivírusovú liečbu, teda rozmanitejšiu, ako po transplantácii srdca od ľudského darcu.

Úplne prvou otázkou bolo, či transplantované srdce dokáže v ľudskom tele dostatočne fungovať. To sa zrejme podarilo a pacientovi sa prvé dva dni "darí dobre".

Čo bude nasledovať, možno len hádať. Táto transplantácia nasledovala po mnohých pokusoch na primátoch, ktoré nakoniec prežívali mesiace až roky. Je teda nádej, že aj prvý pacient, ktorý je nevyliečiteľne chorý a bol závislý na mechanickej podpore obehu (zrejme vonkajšom podpornom čerpadle krvi), bude určité obdobie žiť, jeho život snáď bude kvalitnejší a možno aj nezávislý na prístrojoch. Na rozdiel od prvého človeka s transplantovaným srdcom Louisa Washkanskeho, ktorý prežil len niekoľko dní, u pána Davida Bennetta ešte môže existovať aj "plán B" - napríklad návrat k mechanickej podpore obehu.

Dlhodobý úspech tejto operácie by časom znamenal vyriešenie nedostatku orgánov pre transplantácie. Určite by to nebolo hneď, spoľahlivo a bez komplikácii. Aj súčasnej alotransplantácii srdca trvalo desiatky rokov, než dospela do dnešnej podoby pomerne bezproblémovej a skoro až rutinnej liečby. Ale možno práve sledujeme ďalší míľnik v rozvoji transplantačnej medicíny.

Podľa:

University of Maryland School of Medicine

Steve Stiles: Pig Heart Successfully Transplanted to Man. Medscape Medical News, 10.1.2022 (prístup po registrácii)

Tianyu Lu et al: Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front. Immunol., 23 January 2020 |