V genomu nám stále něco uniká. Někdy se tomu říká „chybějící dědičnost“. Kredit: National Institutes of Health.

Před dvaceti lety byl publikován nahrubo přečtený lidský genom. Zaznívaly spousty optimistických předpovědí do nejbližší i vzdálenější budoucnosti. Tehdejší „budoucno“ je dnešní „současno“. A i tehdejší šéf projektu Human Genome Francis Collins dnes přiznává, že se z dvacet let starých smělých vizí zdaleka nenaplnilo všechno. Lidský genom se ukázal jako podstatně komplikovanější, než si genetici před dvěma desetiletími představovali.

Steven A. McCarroll, Broad Institute of MIT and Havard, profesor biomedicínských věd a genetiky. Kredit: Broad Institute.

Jedním z kamenů úrazu je „chybějící dědičnost“. U řady vlastností víme, že mají celkem jasný dědičný základ. Pátrání po sekvencích DNA, které by tyto dědičné instrukce obsahovaly, přinášejí jen hubené úlovky. Nějaké vlohy sice genetici nacházejí, ale jejich souhrn na „pokrytí“ genetického základu těchto vlastností nestačí. Něco nám v genomu stále uniká. Někdy se tomu říká „chybějící dědičnost“.

Na stopu „chybějící dědičnosti“ se nyní zřejmě dostali genetici vedení Stevenem McCarrollem a Po-Ru Lohem z bostonského Broad Institute.

Pátrání na špatním místě

Většina stávajících studí pátrajících po dědičném základů různých vlastností - od sklonu k civilizačním onemocněním až po inteligenci – se soustředila na úseky DNA, kde se jednotliví lidé liší v jednom písmeni genetického kódu. Tento typ variability se označuje jako „single nucleotide polymorphism“ čili SNP. Není to jediný typ variability dědičné informace, ale patří k nejoblíbenějším. Jeho výhodou je, že se snadno identifikuje. Jenže právě pátrání pomocí SNP odhaluje z dědičného základu vlastností jen část. Zbytek je někde jinde. Ale kde?

Po-Ru Loh, Broad Institute of MIT and Harvard, matematik, vedoucí laboratoře. Kredit: Broad Institute.

Jen málokdo byl ochoten hledat v jiném typu odlišností označovaném jako variable number tandem repeats čili VNTR. A to proto, že se identifikují dost obtížně. Stávající metody čtení DNA si s nimi nevědí rady. Situace hledání „chybějící dědičnosti“ tak připomínala starý vtip o chlápkovi, který hledá klíčky od auta doma v obýváku a když se manželka zeptá, jestli je ztratil doma v bytě, odpoví: „Ale kdepak, ztratil jsem je v kopřivách za garáží. Ale tady se líp hledá.“

Ronen E. Mukamel, Harvard Medical School, Loh Lab. Specialista na  statistické algoritmy pro genetiku velkých dat a první autor publikace v Science. Kredit: Harvard University.

McCarrollův a Lohův tým se rozhodl hledat v kopřivách za garáží a pátral v těžko identifikovatelných VNTR. A ejhle. Lidé, kteří se lišili ve VNTR, se lišili také ve vlastnostech s významným dědičným základem. U některých vlastností měl jeden VNTR větší vliv než všechny dosud odhalené SNP. Jak je to možné?

Zakoktané geny a různě dlouhé bílkoviny

Za termínem VNTR se skrývá místo dědičné informace, kde se gen jakoby zakoktal. Jeden krátký úsek se tam opakuje. U někoho víckrát, u jiného méněkrát. V závislosti na počtu opakování se mění délka bílkoviny, kterou tento gen kóduje. Někdo má řetězec této bílkoviny kratší a tvoří ho třeba tisíc aminokyselin. Jiný má dlouhou verzi genu a jeho protein je pak tvořen dvěma tisíci aminokyselin.

Vědci nedetekovali VNTR přímo. Odhalovali je pomocí statistických postupů, kterými prohnali stávající informace o genomech 400 000 lidí a také informace o SNP nacházejících se v genomech. Pro tyto lidi měli k dispozici i zdravotní záznamy.

Statistickým „sítem“ na VNTR prohnali bioinformatici sekvence 118 genů kódujících bílkoviny. Ze zdravotní dokumentace vybrali 786 parametrů a pokusili se je dát do korelace se zjištěnými VNTR. Ukázalo se, že VNTR promlouvají velmi silně například do schopnosti organismu štěpit lipoproteiny, což je proces, který se podepisuje na náchylnosti ke kardiovaskulárním chorobám. Zjistili také vliv VNTR na funkce ledvin a potažmo i na sklony ke dně.

Kredit: The Biology Project, University of Arizona

VNTR znamená „variabilní počet tandemových opakování“. Opakování (repetice) jsou krátké opakující se sekvence DNA na konkrétním chromozomálním lokusu. Jsou rozptýleny v celém lidském genomu. Některé sekvence se nacházejí pouze na jednom místě (jediném lokusu) v lidském genomu. My jednotlivci se v mnoha tandemových opakování počtem opakovaných jednotek lišíme. Takové lokusy se nazývají VNTR. Pro představu naší rozmanitosti: U jednoho VNTR je popsáno, že sekvence 17 párů bází DNA se může opakovat až 450krát. Pokud je DNA lemující VNTR rozřezána restrikční endonukleázou, velikost výsledného fragmentu DNA se liší, což je schematicky znázorněno na obrázku. Červená políčka představují jednotku opakování a modré značky představují místa řezu restrikční endonukleázou. V tomto diagramu jsou pro lokus VNTR znázorněny pouze tři různé varianty (alely), ale v lidských lokusech VNTR se často nachází 50 nebo více různých alel.

Velmi jasně se ukázal silný vliv VNTR při hledání dědičných vloh pro tělesnou výšku. Například míra „zakoktání“ v genu ACAN pro bílkovinu agrekan, jenž se významně podílí na mezibuněčné hmotě chrupavek, je zodpovědná za rozdíly v tělesné výšce o 3,2 centimetru. O dlouhé formě agrekanu se doposud vědělo, že v mezibuněčné hmotě váže více vody. Jak to souvisí s vyšší tělesnou výškou, ale není jasné.

Výsledek studie publikované v Science nelze vykládat tak, že SNP nám jsou k ničemu a vše se skrývá ve VNTR. Ukazuje se, že oba typy genetických variant – SNP a VNTR – mohou vzájemně interagovat a výsledný efekt závisí na jejich souhře nebo nesouladu. VNTR už ale dál ignorovat nelze. Takže vzhůru do kopřiv za garáží!

Literatura

Ronen E. Mukamel, et al.: „Protein-coding repeat polymorphisms strongly shape diverse human phenotypes“, Science 24 Sep 2021, Vol 373, Issue 6562, DOI: 10.1126/science.abg8289