Příběh mRNA vakcíny

Je to příběh, který začal před třemi desetiletími, s málo známými vědci, kteří se odmítali vzdát. Po celou tu dobu snili o zdánlivě nekonečných možnostech na míru vyrobené messengerové RNA (mRNA). Avšak přeměnit vědecký sen na lékařskou realitu bylo a je obtížnější, než bychom si vůbec dokázali představit. Ačkoli je výroba relativně snadná a rychlá ve srovnání s tradiční výrobou vakcín, žádná mRNA vakcína ani léčivo doposud nezískaly schválení pro použití u člověka.

Katalin Karikó, maďarská biochemička, profesorka na lékařské fakultě University of Pennsylvania. Držitelka řady patentů udělených ve Spojených státech na aplikaci neimunogenní RNA s modifikovanými nukleosidy. Karikó je matkou dvojnásobné zlaté olympijské medailistky, veslařky Susan Francia. Kredit: Krdobyns, CC BY-SA 4.0

Přiznejme, že mRNA k vakcinaci byl geniální nápad, který však byl dosti dlouho nepochopen. Maďarská vědkyně Katalin Karikó trávila 90. léta minulého století snahou o získání grantů a přesvědčováním svého okolí k podpoře a financování, ale dočkala se jen nepochopení a odmítání. "Každý večer jsem pracovala: grant, grant, grant," vzpomíná Karikó. "A vždy se to vrátilo ne, ne, ne."

Na papíře to všechno dávalo smysl. V reálném světě se tělo spoléhá na miliony drobných bílkovin, aby se udržovalo naživu a zdravé, a pomocí mRNA říká buňkám, které bílkoviny mají vyrábět. Pokud byste mohli navrhnout vlastní mRNA, můžete teoreticky tento proces modifikovat a vytvořit jakýkoli protein, který si přejete – například protilátky k očkování proti infekci, enzymy k léčbě vzácného onemocnění nebo růstové látky k nápravě poškozené srdeční tkáně. Karikó věděla, že problém spočívá v tom, že syntetická RNA je citlivá na přirozenou obranyschopnost těla, což znamená, že bude pravděpodobně zničena, než dosáhne svých cílových buněk. A co je horší, výsledný biologický zmatek by mohl vyvolat imunitní reakci, která by mohla u některých pacientů učinit z léčby značné zdravotní riziko.

V roce 1995, po šesti letech na fakultě University of Pennsylvania, byla Karikó na dně. Snažila se získat profesuru, ale bez peněz na podporu její práce na mRNA ji její šéfové odmítli prosazovat. Nyní jí mezi prsty unikala práce, které se věnovala bezpočet hodin. "Myslela jsem, že půjdu někam jinam, nebo budu dělat něco jiného," vzpomíná Karikó. "Také jsem si myslela, že nejsem dost dobrá, ani dost chytrá". Po deseti letech pokusů a omylů se ke Karikó přidal její dlouholetý spolupracovník Drew Weissman, imunolog s lékařským diplomem a Ph.D. z Bostonské univerzity a brzy objevil způsob, jak obejít achilovu patu mRNA. Každé vlákno mRNA se skládá ze čtyř molekulárních stavebních bloků nazývaných nukleosidy. Ale ve své pozměněné syntetické formě jeden z těchto stavebních bloků vyvolával nežádoucí imunitní reakci. Karikó a Weissman vytvořili hybridní mRNA, která se mohla vplížit do buněk, aniž by varovala obranyschopnost těla. A i když si publikované studie Karikó a Weissmana mnozí nevšimli, článek upoutal pozornost dvou klíčových vědců - jednoho ve Spojených státech (Rossi) a druhého v Německu (Sahin).

Derrick Rossi

Derrick J. Rossi, kanadský specialista na pěstování kmenových buněk. Postdoktorand Stanfordu, docent na Harvardu, výzkumný pracovník Institutu imunitní nemoci (IDI). V roce 2010 časopis Time uvedl jeden z Rossiho objevů jako jeden z deseti nejlepších lékařských objevů roku. Rossi vyrůstal v dělnické rodině a jeho otec Fred Rossi pracoval 50 let v karosárnách. Rossi je spoluzakladatel společnosti Moderna, Intellia Therapeutics , Magenta Therapeutics a Stelexis Therapeutics . Je generálním ředitelem společnosti Convelo Therapeutics. Kredit: Tracy Rolling.

Derrick Rossi, rodák z Toronta byl v roce 2005 již 39letým postdoktorandem v biologii kmenových buněk na Stanford University, když si přečetl první příspěvek o mRNA. Nejen, že to uznal jako průkopnické, ale tvrdí, že Karikó a Weissman si zaslouží Nobelovu cenu za chemii. Přemýšlel, zda by modifikovaná messenger RNA mohla být klíčem k získání něčeho jiného, co vědci zoufale chtěli: nový zdroj embryonálních kmenových buněk. Při výkonu biologické alchymie se embryonální kmenové buňky mohou změnit na jakýkoli typ buňky v těle. To jim dává potenciál k léčbě závratné řady stavů, od Parkinsonovy choroby po poranění míchy. Ale použití těchto buněk pro výzkum vytvořilo etickou bouři, protože jsou získávány z embryí. Rossi se domníval, že by se mohl této kontroverzi vyhnout. Použil by upravené molekuly posla k přeprogramování dospělých buněk tak, aby fungovaly jako embryonální kmenové buňky. Požádal doktoranda ve své laboratoři, aby tuto myšlenku prozkoumal. V roce 2009, po několika letech práce, uviděli v objektivu mikroskopu něco výjimečného: sklíčko plné všech buněk, které tolik chtěli vytvořit.

Rossi vzrušeně informoval svého kolegu Timothyho Springera, dalšího profesora na Harvardské lékařské škole a biotechnologického podnikatele. Společnost Springer, měla značný obchodní potenciál, kontaktovala Roberta Langera, plodného vynálezce a profesora biomedicínského inženýrství na Massachusetts Institute of Technology. V květnové odpoledne v roce 2010 Rossi a Springer navštívili Langera v jeho laboratoři v Cambridge. To, co se stalo na dvouhodinovém setkání a ve dnech, které následovaly, se stalo legendou - a též hašteřením o ego.

Langer je významnou postavou v biotechnologii a odborníkem na technologie přípravy léčiv. Na jeho patenty má licenci nejméně 400 společností vyrábějících léčiva a zdravotnické prostředky. Jeho kancelářské stěny zobrazují mnoho z jeho 250 hlavních ocenění, včetně ceny Charlese Starka Drapera, považované za ekvivalent Nobelovy ceny pro inženýry. Když poslouchal, jak Rossi popisuje své použití modifikované mRNA, Langer si uvědomil, že mladý profesor objevil něco mnohem většího, než jen nový způsob vytváření kmenových buněk. Maskování mRNA tak, aby mohla vklouznout do buněk a produkovat bílkoviny, by mělo ohromující počet aplikací a mohlo by zachránit miliony životů. Když se Langer vrátil večer domů ke své ženě, sotva skrýval své vzrušení. "Mohla by to být nejúspěšnější společnost v historii," uvažoval nahlas, i když dosud žádná společnost neexistovala. O tři dny později Rossi přednesl další prezentaci vedoucím Flagship Ventures. Společnost s rizikovým kapitálem v Cambridge, kterou založil a provozuje Noubar Afeyan, jež vytvořil desítky biotechnologických startupů. Afeyan byl stejně nadšený jako Langer.

Během několika měsíců založili Rossi, Langer, Afeyan a další lékař a výzkumný pracovník na Harvardu firmu Moderna - nové slovo kombinující modifikovaná a RNA. Přestože společnost Moderna vydělala každému ze zakladatelů stovky milionů dolarů - ještě předtím, než společnost vyrobila jediný produkt – se zakladatelé rozhádali a celý projekt byl okořeněn zbytečnou hořkostí ze všech stran. Rossi Modernu v roce 2014 opustil. Poté společnost Moderna udělala rozruch oznámením, že získala 40 milionů dolarů rizikového kapitálu, přestože byla ještě několik let před testováním na lidech. O čtyři měsíce později britský farmaceutický gigant AstraZeneca souhlasil, že zaplatí společnosti Moderna závratných 240 milionů dolarů za práva na desítky mRNA léčiv, které dosud neexistovaly.

Uğur Şahin

Uğur Şahin, německý lékař , onkolog a podnikatel z tureckého původu. Doktorát získal v roce 1992 v oblasti imunoterapie. Pracoval ve fakultní nemocnici v Kolíně nad Rýnem, nemocnici v Sársku v Homburgu, Institutu experimentální imunologie Fakultní nemocnice v Curychu, University Medical Center v Mohuči. Je profesorem experimentální onkologie. Pracuje na identifikaci a charakterizaci nových cílových molekul ( antigenů ) pro imunoterapii rakovinových nádorů, např. rakoviny prsu, prostaty, plic. Je považován za jednoho z předních vývojářů vakcín COVID-19. On a jeho manželka patří mezi sto nejbohatších lidí v Německu, Forbes jeho čisté jmění odhadl na 5,2 miliardy USD. Kredit: Armin Kübelbeck, CC BY-SA 4.0. Kredit: Armin Kübelbeck, CC BY-SA 4.0.

Rodák z Turecka, Ugur Sahin se přestěhoval do Německa poté, co jeho otec dostal práci v továrně Ford v Kolíně nad Rýnem. Se svou ženou se seznámil v nemocnici v Sársku v roce 1990, oba jsou lékaři. Pár se dlouho zajímal o imunoterapii, která využívá imunitní systém k boji proti rakovině a stala se jednou z nejzajímavějších inovací v medicíně posledních desetiletí. Zejména se pokoušeli vytvářet personalizované vakcíny, které učí imunitní systém eliminovat rakovinné buňky. Oba se považují za vědce, jsou to však také podnikatelé. Poté, co spoluzaložili další biotechnologickou firmu, přesvědčili investora (Thomas a Andreas Strungmannovi), aby vytvořili novou společnost, která bude vyvíjet vakcíny proti rakovině založené na mRNA. Vznikl BioNTech. Prvních pět let firma fungovala v režimu, který Sahin nazval „podmořským režimem“, nevydávala žádné nové zprávy a zaměřovala se na vědecký výzkum, který převážně pocházel z jeho univerzitní laboratoře. V roce 2013 začala společnost zveřejňovat své ambice transformovat léčbu rakoviny a brzy oznámila sérii osmi partnerství s hlavními výrobci léčiv. BioNTech má 13 sloučenin v klinických studiích pro různé nemoci, ale stejně jako u Moderny, ještě čekají na schválení. Když společnost BioNTech vstoupila na burzu v říjnu loňského roku, získala 150 milionů dolarů. Navzdory své roli generálního ředitele si Sahin do značné míry udržuje skromnost akademika. Stále používá svou univerzitní e-mailovou adresu a jezdí na 20letém horském kole z domova do kanceláře, protože nemá řidičský průkaz.

Svět se koncem roku 2019 změnil

Krátce před půlnocí, 30. prosince, zveřejnila Mezinárodní společnost pro infekční nemoci, nezisková organizace se sídlem v Massachusetts, online alarmující zprávu. Řada lidí ve Wuchanu, městě s více než 11 miliony lidí ve střední Číně, byla zasažena „nevysvětlitelnou pneumonii“.

Čínští vědci brzy identifikovali 41 hospitalizovaných pacientů s tímto onemocněním. Většina z nich navštívila jihočínský trh s mořskými plody. Prodejci zde prodávali v přeplněných stáncích i živá divoká zvířata, od bambusových krys po pštrosy. To vyvolalo obavy, že virus mohl přeskočit ze zvířete, možná z netopýra, na člověka. Po izolaci viru od pacientů zveřejnili čínští vědci 10. ledna 2020 online jeho genetickou sekvenci. Vzhledem k tomu, že společnosti, které pracují s messenger RNA, nepotřebují k vytvoření vakcíny samotný virus, stačí počítač, který vědcům řekne, jaké chemikálie mají dát dohromady a v jakém pořadí. Do práce se dali vědci z Moderna, BioNTech a dalších společností. Objevila se pandemie. Zaměření společností na vakcíny nemohlo být více symbolické. Moderna a BioNTech navrhly každý kousek genetického kódu, který by bylo možné nasadit do buněk ke stimulaci imunitní odpovědi. Obě vakcíny se liší svou chemickou strukturou, způsobem, jak jsou látky vyráběny, a tím, jak transportují mRNA do buněk. Obě vakcíny vyžadují dvě dávky s odstupem několika týdnů. Biotechnologie konkurovaly desítkám dalších skupin, které používaly různé přístupy k výrobě vakcín, včetně tradiční, časově náročnější metody používání inaktivovaného viru k vyvolání imunitní odpovědi. Moderna měla pro tento okamžik obzvláště dobrou pozici. Čtyřicet dva dní po vydání genetického kódu (24. února) otevřel generální ředitel společnosti Moderna e-mail na svůj mobilní telefon a usmál se. Nahoře vyskočila fotografie krabice umístěné uvnitř chladicího vozíku v továrně v Norwoodu a směřující do Národního ústavu pro alergie a infekční choroby. Balení obsahovalo několik stovek lahviček, z nichž každá obsahovala experimentální vakcínu. Společnost Moderna byla prvním výrobcem léčiv, který dodal možnou vakcínu pro klinické studie. Jeho vakcína se brzy stala první, která podstoupila testování na lidech.

Podobně Sahin, vedoucí společnosti BioNTech v Německu již v lednu pochopil, že se z Wuchanu bude šířit pandemie, a pověřil svůj tým k zahájení prací na vakcíně. Také si uvědomil, že potřebuje silného partnera pro výrobu vakcíny, a rozhodl se pro spol. Pfizer. Obě společnosti už dříve spolupracovaly na vývoji vakcín mRNA proti chřipce. Společnost Pfizer zahájila zkoušky 27. července - ve stejný den jako Moderna - s prvními dobrovolníky, kteří dostávali injekce na University of Rochester. Obě společnosti již ukončily třetí fázi klinického zkoušení a pokoušejí se o vydání nouzového použití vakcín u FDA. Pfizer a BioNTech požádaly o registraci vakcíny i v Británii, Austrálii, Kanadě či Japonsku. Británie reagovala jako první a její vláda schválila uvedení její vakcíny na trh. Na vakcínu už čeká na padesát nemocnic po celé Británii.

Mou motivací sepsat tento článek je hlavně uklidnění obav veřejnosti (a též neinformovaných celebrit) z vakcinace a též se pokusit o vyvrácení nesmyslů o čipování a manipulování miliardářů s lidstvem. mRNA vakcíny jsou něčím naprosto výjimečným v parenterální vakcinaci a já jsem rád, že žiji v době, kdy si lidstvo s infekcemi umí čím dál tím rychleji poradit.

Literatura

STAT news

Video: What are mRNA vaccines?

Autor: Milan Krajíček

Datum: 09.12.2020

Tisk článku

Diskuze:

Reverzní transkripce

Cnemo Captain,2020-12-13 12:29:11

Absolvoval jsem povrchně lékařskou genetiku někdy na konci třetihor a většinu úspěšně zapomněl:). Proto se omlouvám za (asi) naivitu dotazu.

Vcelku si dovedu představit akutní vedlejší účinky. Ale co ty dlouhodobé? Třeba pomocí mechanismu reverzní transkripce by se mohla implantovaná genetická informace dostat až do dalších generací. Hrozilo by, že vakcína (a v budoucnu možná další vakcíny či léčebné mRNA produkty) nevratně pozmění genofond lidstva. Následky takových změn by pak byly z principiálních důvodů nepredikovatelné.

Proto dotaz: existuje nějaký skutečně ověřený a jistý mechanismus, který principiálně brání zápisu do dědičné genetické informace? Děkuji za odpověď