Alzheimerova choroba zpravidla není diagnostikována zcela v začátcích a po diagnóze je střední délka dožití 6 let. Kredit: Public Domain, CC0.

Nynější povídání bude o proteinu, který se v našem těle účastní metabolismu tuků. Již delší dobu je o něm známo, že strká prsty do takových věcí, jako jsou kardiovaskulární choroby. Tím proteinem je apolipoprotein E (zkráceně ApoE). Dnes se mu ale budeme věnovat kvůli něčemu jinému. Nejprve si ale připomeneme, jak to s ním v našich tělesných schránkách chodí.

ApoE je látka tuze potřebná a její syntézu pro periferní tkáně nám zajišťují játra. Jejich produkt ale až do mozku nedosáhne. A protože naše nervové centrum se bez něj rovněž neobejde, funkci jater v mozku přebírají buňky zvané astrocyty. Teď, když už tušíme, o jak potřebnou substanci jde, je na čase si říci, co má v popisu práce konkrétně.

Molekuly ApoE v mozku zajišťují funkci jakousi PPL službu. Neuronům dopravují zásilky živin, hlavně polynenasycených mastných kyselin. Ty se nervovým buňkám hodí například k tomu, že si z nich mohou budovat membránu, kterou se obklopují. Kromě toho si některé z dodaných kyselin přeměňují na tzv. endokanabinoidy. S těmi ale již vstupujeme do hájemství zvaného endogenní signální molekuly. Jinak řečeno, ApoE svými dodávkami zasahuje i do regulace funkcí nervového systému a tedy i paměti. Aby toho nebylo málo, tak na dodávkovou službu ApoE je odkázána i kontrola imunitní odpovědi. V tomto případě můžeme hovořit o složce ochranky mozku před zánětem.

Důležitých funkcí, které ApoE spolu s mastnými kyselinami v našich tělesných stránkách plní, je tedy habaděj. My se dnes zaměříme pouze na ty pro mozek nejdůležitější. Ty, kterými tak ráda šermuje reklama na potravní doplňky, zdůrazňujíc, že jde o stavební kameny membrán a jak nám prostřednictvím endokanabinoidů vylepšují paměť.

Schema molekuly apolipoproteinu (ApoE). Kredit: Public Domain, CC0.

Do jisté míry to je všechno pravda. Dnes už ale k tomu přibyl další poznatek, který se na etiketách doplňků neobjeví. Jednoduše proto, že se ukazuje, že nejde ani tak o přísun polynenasycených mastných kyselin do organismu, neboť naprostá většina z nás nouzi v tomto směru nemá, ale že čertovo kopýtko je v detailu. Nejde totiž o to, kolik mastných kyselin nám koluje v krvi, ale o to, jak jsme na tom s aparátem, který zajišťuje jejich přepravou do buňky. Abychom pochopili, co nám výzkumníci sdělují, musíme si zopakovat význam několika pojmů, s nimiž operují.

Endocytóza

Buňka je takový malý svět sám pro sebe. Hájí si svou integritu před virovými a jinými záškodníky, a proto si k tělu jen tak někoho nepustí. Zvláště pokud jde o velké molekuly. Ty aby se dostaly přes hraniční kontrolu, musejí využít služeb školených a specializovaných převaděčů. Mastné kyseliny takovými velkými molekulami jsou, a proto se neobejdou bez převaděče sortilinu. Někdy se tomuto proteinu proto říká receptor. Vystavuje se na vnější straně buněčné membrány neuronů a kolemjdoucím molekulám apolipoproteinu s nákladem mastných kyselin hlásí, „tady jsem“.  Teprve až po navázání ApoE na sortilin dochází k převedení nákladu mastných kyselin přes úskalí membrány do nitra buňky. Poté, co jako lodivod navedl náklad do patřičných míst uvnitř neuronu, se sortilin vrací (jako volná molekula) zpět na své původní místo, kde vyčkává příchodu dalšího zákazníka. A tak to chodí stále dokola. A nyní pozor, jdeme do finále nového objevu!

Lidský gen APOE , je umístěn na devatenáctém chromozomu. Skládá se ze čtyř exonů a třech intronů. Jeho lokalizace na delším z ramen chromozomu je vyznačena červeně na spodním obrázku.

Tak, jak jsme si cykličnost děje popsali, to chodí jen v případě, že máme „normální“ formu ApoE. Pokud máme smůlu, že jsme po rodičích zdědili typ čtyři  (ApoE4), naše „perpetum“ se začne zadrhávat. Receptor sortilin se s ApoE4 spojí, svou práci vykoná, ale na svou správnou pozici na membráně k odchytu dalších ApoE molekul, se už nevrací. Zůstává zašmodrchaný uvnitř neuronu a s doručováním potřebností pro správnou funkci buněk šedé kůry, je tudíž konec.

Německo-dánský kolektiv výzkumníků tímto poznatkem nejspíš přišel na jednu z ústředních otázek Alzheimerovy choroby. Mělo by jít o strádání nervových buněk nedostatkem mastných kyselin, načež buňky přestávají být schopny nejen plnit své funkce, ale i zbavovat se svého metabolického odpadu. Hromadění nepotřebností na zdraví nikomu nepřidá, a tak výsledkem všeho je, že mozková tkáň se stává náchylnou k zánětlivým procesům. Konečnou fází je nemoc, kterou už dlouho umíme diagnostikovat i pojmenovat, ne však vyléčit.

Prof. Dr. Thomas Willnow, vedoucí výzkumného kolektivu. Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin. Kredit: MDC.

Jak už to to tak v životě bývá, ne všichni jsme si rovni. V případě alzheimera rozhodují naše genové varianty pro apolipoprotein. Existují tři varianty: ApoE2, ApoE3 a ApoE4. Jejich funkce transportu lipidů se neliší. Schopnost vázat se k sortilinu je u všech variant rovněž stejná. Avšak lidé, kteří nesou variantu E4, mají v důsledku poruchy recyklace sortilinu 12krát větší riziko vzniku Alzheimerovy choroby než ti, kteří mají formu ApoE3. V našich končinách se uvádí, že asi 15 % z nás má ApoE4 a spolu s tím zaděláno na vážný nevyléčitelný problém.

Závěr

Laboratoř na Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin  ve spolupráci s Neuroscience Research Campus Aarhus University v Dánsku již začaly pracovat na zcela nové strategii léčby Alzheimerovy choroby. Cílem je najít látku, která by bránila ApoE4 v jeho destrukční činnosti receptor sortilin šmodrchat. Pokusy na tkáňových kulturách neuronů jsou již v běhu. Šéf laboratoře Thomas Willnow k právě publikovaným poznatkům v časopise Alzheimer's & Dementia, dodává:  "Pokud se nám podaří lék zabraňující shlukování sortilinu najít, dovolí nám to u lidí s genetickým rizikem přijmout preventivní opatření proti poškození mozkových buněk. Potom by skríning na ApoE4 měl smysl. Do té doby bych ale raději nechtěl vědět, jakou variantu ApoE mám."

Literatura

Antonino Asaro et al.:  Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signalin. Alzheimer's & Dementia  2020. DOI: 10,1101 / 2020.01.12.903187