Fernando Baquero Mochales, španělský biolog, autor evoluční hypotézy přezdívané genetický kapitalismus. Kredit: Fundación Gadea Ciencia.

Odolnost vůči antibiotikům si bakterie osvojují už hezky dlouho. Nejsou totiž lidským vynálezem, ale přirozeným zbraňovým systémem mikroorganismů, kterým si hájí, nebo dobývají svůj životní prostor. Jak už to tak v závodech ve zbrojení chodí, na každé vylepšení protistrana musí reagovat, jinak končí v propadlišti dějin. Proto u každého antibiotika, které se nám kdy podařilo vyrobit, se jeho analog dříve, nebo později, našel i u některého z půdních mikrobů. Tak jako existuje škála antibiotik, existuje i paleta genů, které proti nim dokážou svého nositele chránit. O takové je  v mikrobiálním světě velká poptávka, čile se s nimi kšeftuje. Život mikrobů se někdy přirovnává k pobytu v supermarketu, kde si stačí z široké nabídky jen patřičný gen vybrat. Přirovnání trošku kulhá. Rozdíl je v tom, že v našich supermarketech se musí platit.

Escherichia coli je bakterie mnoha tváří. Je běžnou součástí střevní mikroflóry, kde jen tak paběrkuje. Dokáže nás ale i potrápit průjmem, anebo se proměnit v nebezpečného zabijáka. Kredit: Agricultural Research Service, Wikimedia Commons.

Jak se na takovém tržišti s geny kšeftuje?
Směna instrukcí k ochraně (geny) probíhá prostřednictvím plazmidů (do kroužku stočených krátkých úseků DNA).  Je dobré si připomenout, že jde o  získávání obrany, které s přenosem vlastností z rodičů na potomky (klasickou genetikou) nemá nic společného a že předávání schopností mezi nepříbuznými jedinci, se říká horizontální přenos genů. 

Když si to shrneme, tak vznik na antibiotika rezistentních mikrobů není ničím neobvyklým a provozuje se miliony let. Proto by nás nemělo překvapovat, že odolný infekční bakteriální kmen můžeme „chytnout“ třeba i v zapadlém koutě Afriky, kde se antibiotiky nikdy neléčilo. Je to výsledek zákopových mikrobiálních válek, kdy jedna strana vypouští antibiotika do okolí a někdo od konkurence, komu se podařilo najít protijed ve formě destrukčního proteinu, dává informaci k syntéze chránící molekuly, tak trochu socialisticky bezplatně "do placu ve prospěch celého společenství. Instrukce poskytuje ve formě genu zabaleného do plazmidu.

Colby T. Forda, genomik, první autor publikace. Kredit: UNC Charlotte.

Termín "genetický kapitalismus" začal razit Španěl Fernando Baquero Mochales okolo roku 2003. Svou formulací popudil tehdejší většinovou komunitu vyznávající představu evoluce mikrobů formulovanou Charlesworthem v roce 1982, jako “stabilizující selekci”.  Baquerův pojem i hypotéza, kterou představuje, si postupně získávaly příznivce.  Dnes proto máme dvě hlavní hypotézy organizace antimikrobiální rezistence: “stabilizující selekce” a  “genetického kapitalismu”.

Zjednodušeně si můžeme tu starší hypotézu charakterizovat jako tendenci populace vracet se  k divokým bakteriálním typům. Ony mají být těmi nejvhodnějšími. Hypotéza stabilizující selekce nepopírá vznik genetických mutací, ale má v rukávu na ně argument, že všechny je adoptovat nelze.  A také že změněné podmínky netrvají věčně, a proto se mutační tlak časem obrací a  populaci to vrací k jejímu dřívějšímu, optimálnímu - divokému přirozenému stavu. Velkou podporou této představy je přesnost s jakou se DNA replikuje. Ta velké evoluční změny skutečně inhibuje a odchylkám od divokého typu tím brání.

Bakteriální buňka má chromozom a kromě něj část své DNA ještě ve formě plazmidů. Plazmidy (pro dbající tradice ctít název objevitele: „plasmidy"), jsou kratičké kruhové molekuly DNA schopné nést informaci pro tvorbu enzymů štěpících antibiotika. Jedna bakteriální buňka může nést i stovky plazmidů. Bakterie s nimi mezi sebou rády kšeftují procesem zvaným konjugace. Kredit Spaely, de: Benutzer, Wikipedia.

K pochopení hypotézy genetického kapitalismu se někdy uvádí přirovnání genů ke zlatému pokladu, který si organismus nosí s sebou a který ho v případě potřeby, je schopen vyvést ze šlamastiky. Přirovnávat geny rezistence ke zlatým cihlám není od věci. I těch, když jich je víc, stávají se přítěží. V případě genů nejde o hmotnost, ale čím větší genom, tím náročnější je jeho správcovství. Údržba se stává energeticky náročnější a vlastnictví velkého genového majetku, se stává pro nositele hendikepem. Nicméně této logice navzdory  hypotéza „genetického kapitalismu“ hlásá jakési syslení majetku za každou cenu. Praxe totiž ukazuje, že pokud si bakterie svůj genotyp rozšíří o další antimikrobiální rezistence, a je jedno, zda to provedla zmnožením genomu nějakou mutací, nebo horizontálním přenosem a přivlastněním si nějakých plazmidů, jen zřídka se nabytého „majetku“ zbavuje.

Nedávno byl popsán rozsah, v jakém se bakteriální linie dokáže podmínkám přizpůsobovat. Jakýsi pokus o spojení obou hypotéz. Zájemce o podrobnosti - kdy náhodný výběr začíná být brzdou zdokonalování genomu, odkazuji na fenomén nazývaný „bariéra driftu“.  

Ale zpět k našim dvěma hypotézám, které nyní na Univerzitě státu Severní Karolína podrobili testům. Tým pod vedením Daniela Janiese si k tomu vybral patogen Escherichia coli (E. Coli). Zjišťoval na něm, zda linie, kterým se někdy podařilo osvojit si genetickou rezistenci na nějaké antibiotikum, ji mají takříkajíc navždy, nebo zda se mikrobi chovají spíše podle hesla - lehce nabyl, lehce pozbyl. Závěrům publikace Američanů můžeme dát velkou váhu, neboť jejich pokusničení bylo grandiózní. Celkem sledovali 409 na antibiotika rezistentních genotypů. Jinak řečeno šlo o piplačku v nukleotidovém polymorfismu z 29 255 izolátů získaných za uplynulých 134 let!

Daniel Janies, bioinformatik, autor mnoha desítek publikací, vedoucí výzkumného kolektivu. Kredit: UNC Charlotte.

A výsledek?

Tak i tak. Některé klastry podpořily hypotézu stabilizace výběru, ale většina se vydala cestou genetického kapitalismu. Ostatně není divu. Pod tlakem tisíců tun antibiotik dávaných k dispozici humánnímu a veterinárnímu lékařství, mikrobi ani nemohou jinak. To podstatné, co studie odhalila, vyplynulo z porovnání sad genotypů spadajících do jednotlivých hypotéz. Ukázalo se, že energetický rozpočet E. Coli, je vysoce napnutý a že i pouhé přidání dalších bází do genomu způsobuje, že bakteriální linie se stává méně fit.

Pozorovaný posun ve prospěch rezistentních linií (s více geny a větším genomem) není normální selekce. Je to následek našeho škádlení escherichií tím, co konzumujeme. Výsledkem jsou kmeny bakterií, které v normálních podmínkách jsou méně schopné konkurence. Jinak řečeno, rezistence zajišťovaná geny navíc (ať už extra-geny zajišťují tvorbu změněné proteinové molekuly sloužící  jako cíl daného antibiotika, produkci enzymu, nebo se jedná o geny dodávající rezistenci mechanismem pumpy vylučující antibiotikum z bakteriální buňky ven), oba systémy jsou pro bakterie nesmírně nákladnými záležitostmi a stabilizačním výběrem jsou relativně rychle z populace eliminovány.

Jsou ale i další mechanismy propůjčující bakteriím rezistenci vůči antibiotikům, které nejsou pro své nositelky tak zatěžující. Taková vylepšení genomu se chovají podle toho, co jim velí hypotéza „genetického kapitalismu“ (v populaci perzistují).     

K čemu je takový poznatek dobrý?
Třeba k tomu, že už víme, že není rezistence jako rezistence, a že nyní dovedeme selektovat antibiotika, která navozují krátkodobou a která dlouhodobou rezistenci. U těch dlouhodobých je zvlášť žádoucí jejich užívání omezit. Dobrou zprávou je, že tu máme  jasný argument na podporu celosvětové dohody k zavedení cyklického střídání antibiotik. Byl by to krok správným směrem - vracel by již profláknutá antibiotika, znovu do hry. 

Literatura
Colby T. Forda, et al.: Genetic capitalism and stabilizing selection of antimicrobial resistance genotypes in Escherichia coli, Cladistics (2020) 1–10.