Vedoucí studie Jason Carlyon. (Kredit: Virginia Commonwealth University)

Lidské zdraví ohrožuje celá řada různých mikrobiálních prevítů. Na ty bakteriální zatím skvěle zabírají antibiotika. Avšak spánek na vavřínech není na místě, jelikož se potvůrky umí lékům přizpůsobit. Jestli průběžný náskok udržíme, bude záležet na úsilí věnovanému nalezení nových způsobů boje.

Dílkem ke snaze zachovat vedení přispěli vědci z Virginia Commonwealth University a jejich spolupracovníci ze čtyř dalších univerzit nalézajících se ve Spojených státech. Ve zveřejněných poznatcích odhalili, že některá antidepresiva inhibují růst minimálně čtyř vnitrobuněčných parazitů.

Na lidských buněčných liniích ve zkumavce a dokonce u jednoho druhu mikroba na myších in vivo zkoumali antimikrobiální vliv tricyklického antidepresiva desipraminu. Věnovali se rovněž objasnění mechanizmů působení ve vztahu k jednotlivým mikrobiálním druhům a jejich vývojových fází.

V testech obdrželi vynikající bakteriostatický výsledek proti bakterii Anaplasma phagocytophilum vyvolávající lidskou granulocytární anaplazmózu, která u starších pacientů s horší funkcí imunitního systému a bez antibiotické intervence může skončit smrtí. Nákazu šíří klíšťata, a i když choroba kvůli vzácnosti není tak známá jako jiné s klíšťaty spojené nemoci, lze ji chytit i na území České republiky.

Parazit Anaplasma p. infikuje bílé krvinky. (Kredit: Wikimedia Commons CC BY-SA 3.0)

Obdobně dobře zatočil desipramin s mikroorganizmem Coxiella burnetii původcem horečky Q. Celosvětově rozšířená přesto u lidí raritní zoonóza se vyskytuje u domácích a hospodářských zvířat. Nejčastěji ji člověk od zvířat získá vdechnutím kontaminovaného prachu nebo požitím tepelně neošetřených živočišných výrobků. V důsledku velmi nízké infekční dávky a perzistence v prostředí byla zkoušena na amerických vojácích v rámci programu vývoje biologických zbraní. To, že není exoticky znějící horečka Q v Evropě úplně nevídanou záležitostí, dokazuje na 4000 případů zaznamenaných mezi roky 2007 - 2010 v Nizozemí.

Až poslední zmínka náleží Chlamydiím, a to protože experimenty s nimi nedopadly tak slavně. Chlamydia trachomatis, jenž způsobuje nejčastější sexuálně přenosné infekce urogenitálního traktu, sice byla statisticky významně inhibována, ale míra inhibice nedosahovala biologické relevance. Lépe dopadla zkouška s pomaleji rostoucím patogenem Chlamydia pneumoniae specializujícím se na infekce respirační soustavy. U něho lék na trudomyslnost reprodukci potlačil částečně.

Spodní graf ukazuje počet kopií genetické informace Anaplasma p. v krvi infikovaných myší v závislosti na době od nakažení. Modré označení náleží kontrolní skupině zvířat a červené skupině, které byl podáván desipramin. Infekce u skupiny pod vlivem antidepresiva vůbec nevzplanula. Vrchní graf ukazuje téměř to stejné. Jen absence funkce enzymu je u myší ASM-/- (červené značení) vrozená, což je činí odolnými. Analogicky u lidí známe dědičnou Niemann-Pickovu chorobu způsobenou deficitem ASM. Tedy i oni musí být proti infekci imunní. (Kredit: DOI: 10.26508/lsa.201800292, CC BY 4.0)

Objevené pozoruhodné antimikrobiální vlastnosti naznačují, že by antidepresiva potencionálně mohla nahradit antibiotika u anaplazmózy eventuálně horečky Q. Ačkoli prověřované patogeny jsou většinou na vhodná antibiotika plně citlivé a akutní infekci, vyžaduje-li si to situace, zpravidla řeší jejich krátkodobé podávání, nahrává k možné ochotě provést v budoucnu klinický výzkum několik předpokladů. Hlavně desipramin nepoškozuje přímo parazita, nýbrž ovlivňuje osud cholesterolu v hostitelské buňce, který patogen nekontroluje. Z tohoto důvodu je nejspíš vyloučené, že by si osvojil proti němu nějaký lehce získatelní adaptační mechanizmus.

Dále každé opatření snižující spotřebu klasických antibiotik omezuje selekci odolných choroboplodných zárodků. Navíc úzkospektrální látka neovlivňuje přirozený a prospěšný mikrobiom pacienta. Obě vlastnosti by se uplatnily o to víc při léčbě chronických infekcí. Vzhledem k odlišnému způsobu života původců může být někdy obtížné je vymýtit z lidského organizmu. Přítomnost antibiotika zabrání množení, ale bakterie s nízkou metabolickou aktivitou nezabije. Úkryt uvnitř buněk s navozenou ztrátou schopnosti apoptózy vetřelce chrání před imunitním systémem. Ti pak dokáží přežívat v těle docela dlouhou dobu a za příhodných podmínek rozjet novou ofenzívu. Například, přejde-li horečka Q do chronické formy, vyžaduje léčba podle doporučení minimálně osmnácti měsíční přísun antibiotik.

Jak už bylo objasněno, žádné terapeutické zoufalství nenutí provést klinický průzkum a rozšířit indikace desipraminu. Ono to také není nic jednoduchého a nekouká z toho pro farmaceutické společnosti žádný finanční benefit. Na druhou stranu u registrovaného léku určeného k dlouhodobému užívání by získání důkazu pro schvalovací proces a samotné řízení v porovnání s nějakou experimentální sloučeninou mělo jít levou zadní.

Autoři zatím neprověřili všechny zástupce, u kterých tuší trefu do černého. To, zda antidepresivum blokuje parazity Ehrlichia chaffeensis, Toxoplasma gondii a Brucella abortus, čeká teprve na zodpovězení. K zahození nemusí být ani částečná suprese pozorovaná u Chlamydia pneumoniae. Jen bude zcela určitě potřeba kombinace s běžným antibiotikem. Rozhodně by se tím zvýšila úspěšnost léčby a redukovala pravděpodobnost vzniku rezistence.

Další schválené léky se stejným účinkem

Předmětní obligátní intracelulární parazité žijící uvnitř hostitelských buněk jsou sice bakterie, ale jejich strategie připomíná manýry virů. K tomu, aby vzniklo nové pokolení, bezpodmínečně potřebují vstoupit do buňky a zotročit ji k svému prospěchu. Vyrábět proteiny na rozdíl od virů dovedou vlastním aparátem. To, co potřebují ukrást (ATP), vzniká v mitochondriích, které ztratili v průběhu koevoluce. I když disponují nástroji zajišťující velkou míru autonomie v syntéze stavebního materiálu, zdá se, že aktivně sbírají cholesterol pro budování obalu oddělujícího je od cytoplazmy hostitelské buňky, a pokud je tento proces narušen, trpí nouzí.

Graf ukazuje množení chlamydií v buněčné kultuře. C. trachomatis je nepatrně inhibována (černý sloupec) proti kontrole (bílý sloupec). U C. pneumoniae je už inhibice výraznější. (Kredit: DOI: 10.26508/lsa.201800292, CC BY 4.0)

V buňce může pocházet cholesterol buď z vnitřku (syntéza) nebo z vnějšku. Ve druhém případě, který je stěžejní pro funkci desipraminu, cholesterol zachycují buněčné receptory ve formě LDL částic. Zachycený lipid je poté transportován do buněčné organely lysozomu, kde podléhá hydrolýze. Takto chemicky přetvořený je využíván hostitelskou buňkou. Bakterie si pak počíhá na hotovou surovinu opouštějící lysozom.

O hydrolýzu cholesterolu v lysozomu se stará protein přichycený na vnitřní straně membrány buněčné organely takzvaná kyselá sfingomyelináza (ASM). Právě inhibice ASM přeruší dráhu a uzavře parazitům kohoutek s cholesterolem. Mikrobiální neřád utře nos biologickým projevem širší skupiny látek, kam patří také desipramin. Nesou zkrácené označení FIASMAs (Functional inhibitors of acid sphingomyelinase).

Způsob inhibice ASM za pomocí FIASMAs stojí za podrobnější rozebrání. FIASMAs v neutrální podobě proniknou do kyselého prostředí lysozomu a vytvoří kationty, jež z organely nedokáží uniknout. Proto se v lysozymu akumulují a pod taktovkou lipofilní interakce přilnou k negativně nabité vnitřní straně membrány. Protože nesou kladný náboj vyrovnají ten s opačným znaménkem na membráně, čímž odizoluj sílu poutající ASM k podkladu. Doposud ukotvený ASM ztratí půdu pod nohama a následně uvolněný protein nemilosrdně zlikvidují proteolytické děje.

Z principu inhibice vyplývá, že FIASMAs nemusí mít striktní konfiguraci klíče do zámku jako jiné inhibitory. Úplně stačí, aby struktura vykazovala slabě lipofilní a bazické vlastnosti. Proto existuje mnoho těchto látek mezi schválenými léky, které ale nejsou všechny stejně účinné. Z registrovaných léčiv se sem řadí všechna tricyklická a SSRI antidepresiva, některá antipsychotika, antihistaminika, antihypertenziva a jiné. Zkrátka je z čeho vybírat a možná se mezi nimi skrývá budoucí pomocník pro kontrolu několika vybraných infekčních chorob.

Literatura:

DOI: 10.26508/lsa.201800292