Kdo by nechtěl být zdravý a žít déle. Zvláště když k tomu stačí tak málo, brát preventivně  probiotika. Kolektiv výzkumníků z lékařské fakulty Washington University v St. Louis (USA) se nejspíš rozhodl nás o tuto naději, tak dobře živenou reklamou, připravit. Napadli všeobecně panující představu o neškodnosti probiotik a na pokusech předvedli, jak  probiotika dovedou být nebezpečná.

Dobrý sluha, zlý pán. Snímek bakterie Escherichia coli pořízený elektronovým skenovacím mikroskopem. Kredit: Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH. Public domain.

Střevní mikroflóra

Naši střevní souputníci tvoří obrovskou armádu trilionů mikrobů. Hmotnostně představují jen jeden až dva kilogramy, ale na počet buněk jsou nad námi v desateronásobné převaze. Více než polovina z těchto mikroorganismů ještě ani nebyla prozkoumána. Neumíme jim totiž připravit jejich domácí prostředí tak věrohodně, aby byli ochotni se v laboratoři nechat kultivovat a množit. Většina ze střevních mikrobů je k nám přátelských a bez jejich pomoci bychom se k živinám a vitamínům z toho, co sníme, nikdy nedostali. Fascinující na mikrobiomu, jak se jejich komunitě říká, není počet, nýbrž diverzita. Představují asi tisíc druhů. Když se to  vezme čistě geneticky, tak to, co se nám tetelí ve střevech, má stokrát více genů, než kolik jich má genom lidský. A protože jeden bez druhého nedokážeme být, mikrobiom je považován za naše druhé „Já“. Demokraticky, na základě počtu genů, musíme přiznat, že dokonce to větší „Já“.

Nathan Crook, první autor publikace. Video z jeho laboratoře na North Carolina State University, věnované technologii inženýringu střevních komensálů, zde. https://www.cbe.ncsu.edu/people/nccrook/

O tom, do čeho všeho střevní mikroflóra zasahuje, bylo popsáno hodně papíru. V nedávné době například jak střevní flóra dovede stimulovat imunitní systém. Pokusy s transplantacemi fekálií zase vypověděly, jak mikrobiom spolurozhoduje  o tom, kolik z toho, co pozřeme, se nám usadí jako michelinka kolem pasu, a co zmetabolizujeme bez následků. Objevila se dokonce práce, která mikrobiomu přisoudila ochranný efekt  před rakovinou. Ta ale má háček, neřkuli pořádný hák, protože pro praxi je poznatek nevyužitelný, a to se zamlčuje. Této blamáži jsme se věnovali v článku ZDE.  

Zatímco media a nutriční specialisté v nás vytvořili představu, že bez probiotik hodně riskujeme, tu a tam z řad těch, kteří na prodeji doplňků nejsou existenčně závislí, prosáknou názory, jaké  šíří  například Michael Wilson z Londýnské univerzity: „Zdravý organismus by probiotika konzumovat neměl“. Ještě dál šel ve svém prohlášení Jeremy Nicholson, profesor chirurgie na Imperial College, Londýn. Ten v souvislosti s probiotiky dává veřejnosti k přemýšlení následující informaci: „Kdybychom si měli nahradit bakterie v našem střevě, museli bychom vypít zhruba 50 000 přípravků Actimel denně“. Ve svém skeptickém názoru na účinnost „lakto-probiotik“ si notuje s mikrobiology z Washington University v St. Luis. Ti zase na pokusu, v němž měli sedm párů lidských jednovaječných dvojčat, ukázali, že bakterie z probiotických jogurtů se nám v trávícím traktu nezabydlují, a ani neovlivňují složení původní střevní mikroflóry. Stejně tak nemají vliv na poměrné zastoupení genů kódujících známé enzymy.

Mutaflor, probiotikum s bakteriemi E. coli Nissle 1917.

Tyto a podobné kritické hlasy v neutuchající bombastické reklamě zcela zapadly. V zapomnění upadly i nevěrohodné výsledky pofiderních studií, kterými operoval výrobce probiotik a kterými dokazoval  zvýšenou obranyschopnost organismu. Stojí za připomenutí, že tehdy výrobce své výrobky testoval v Indii a na dětech, které trpěly akutními průjmy a byly léčeny na zánět zažívacího ústrojí. Účinek protizánětlivých medikamentů najatí výzkumníci jaksi pozapomněli ve studii zohlednit. Jiná studie, kterou se výrobce oháněl, zase porovnávala skupinu dětí co pily Actimel, a ty, které ho nepily.  U té zase byl malér v tom, že mezi oběma skupinami, co se počtu případů zažívacích problémů týče, nebyly rozdíly prokazatelné...

Opusťme teď záležitosti blamáží spojených s probiotiky na bázi bakterií mléčného kvašení a věnujme se nejnovějšímu poznatku z oblasti probiotik s bakterií Escherichia coli. Tu většina z nás zná jako bakterii, jejíž přítomnost v pitné vodě, nebo potravinách, indikuje fekální znečištění a činí je tak nepoživatelnými. Než se dostaneme k jejímu použití jako probiotika, musíme se vrátit v čase do doby první světové války, kdy infekce na obou stranách konfliktu kosily více vojáků, než činnost nepřítele. Těžká dysentérie si tehdy vybrala daň i na rotě v srbochorvatské Dobrudži. Neonemocněli jen dva vojáci. Bylo to natolik zvláštní, že to neušlo pozornosti  profesora Alfreda Nissle. Tak byl objeven kmen bakterie Escherichia coli, který není patogenní a jehož přítomnost tlumí růst jiných škodlivých mikrobů. Bakterii se dostalo jména svého objevitele a roku, kdy jí popsal.

Zvětšit obrázek

Přípravky na bázi Escherichia coli Nissle 1917 předepisují i veterinární lékaři.

Američtí výzkumníci nyní zpochybňují nejen tvrzení potravinářských gigantů, ale i texty příbalových letáků výrobců léků, jejichž produkty zmíněnou bakterii E. coli kmene Nissle 1917 obsahují. Mají ale vědátoři dost argumentů, aby své rouhání ospravedlnili před soudem, kam by je prodejci s velkou chutí za maření dobré pověsti a zisků poslali? I když jde v této kauze o Ameriku, bude zajímavé sledovat to, jak se situace vyvine, i pro nás. Američané totiž ke svým pokusům použili bakteriální kmen E. Coli, který je v Evropě prodáván jako probiotikum proti průjmu (například v přípravku Mutaflor).

Byť jde o pokus na myších, ukázal, že se použitá bakterie umí rychle měnit. Stačilo několik týdnů a už z ní nebyla „hodná“ bakterie, jakou vědci použili na začátku svého pokusu. Nejen, že výrazně změnila svůj genetický kód, ale spolu s ním došlo i na její zvyklosti. Mikrob, který měl svého hostitele chránit, si osvojil taktiku živit se jeho střevním ochranným povlakem – mucinem. Poničení této vrstvy se u myší projevilo syndromem dráždivého tračníku. Podrobně američtí vědci výsledky svých pokusů popsali před několika dny v odborném časopisu pro mikrobiology Cell Host and Microbe.

Chování bakterie na hlodavcích nevěští pro ty, kteří utrácejí za probiotika, nic dobrého. Fakta uvedená v publikaci dávají tušit, že se nejspíš schyluje k něčemu podobnému, jako v případě probiotik na bázi laktobacilů a kdy za věšení konzumentům bulíků na nos si firma Danone vykoledovala v Británii zákaz reklamy na Actimel a v USA spor urovnalo až 35 milionů dolarů. Zlí jazykové tvrdí, že i to se firmě vyplatilo, protože se jí podařilo do paměti spotřebitelů vtisknout, že u jejích výrobků se jedná o univerzální terapii. Nejspíš to je pravda, protože obchod s nimi jen kvete.

Escherichia coli Nissle 1917 je probiotikum, ale také uvažovanou platformou pro genoinženýring a bioterapie. Žel její chování ve střevě se v případě stresu ukázalo být těžko předvídatelné. Grafický abstrakt. Kredit Crook et al., 2019.

Pravdou je, že na novém případu s escherichií zatím důkaz, že by se probiotické bakterie chovaly v lidských střevech stejně, chybí. Nicméně na druhé straně bakterie nemají důvod, proč by tak činit neměly,  a tak tu důvod k zamyšlení rozhodně je.  A hlavně je na čase opustit představu, že když někomu  probiotika úlevu poskytnou, musí stejně zaúřadovat u nás. A to nejhorší, na co nás výrobci zatím asi upozorňovat také nebudou, že by nám jejich výrobky mohly i škodit.

Poznatek o škodlivosti probiotik je vlastně jen jakýmsi vedlejším produktem projektu, v němž si výzkumníci dali za cíl připravit probiotikum, které by léčilo fenylketonurii. A protože výsledky v tomto směru jsou zajímavější, a hlavně pozitivní, nebude na škodu se o nich zmínit.

Fenylketonurie

Fenylketonurie (v chorobopisech nám ji uvádějí pod zkratkou PKU) je autosomálně recesivní nepříjemnost. To  znamená, že je dědičná a že ji můžeme dostat, i když oba rodiče byli a jsou zdraví (respektive jsou každý jen přenašeč s jedním vadným genem). Pokud nám evoluční hra v kostky osudu v době početí nepřála a sešly se u nás oba poškozené geny, tak nám chybí enzym zbavující nás fenylalaninu přeměnou na tyrosin. Ten se nám pak hromadí v tělních tekutinách a dává našim tělům specifické aroma, páchneme myšinou. To ale není to nejhorší, co nám z toho plyne. V době těhotenství se nám nic neděje, protože matčina placenta kromě výživy zajišťuje i popelářské služby a hromadících škodlivin nás zbaví. Problémy nám začnou až když nás odstřihnou od pupeční šňůry a začneme pít mléko. Hladina fenylalaninu v krvi postupně roste a podle míry nefunkčnosti našich genů hrozí poškození neuronů a mozku s průvodní mentální retardací. Fenylketonurikům nezbývá, než celý život striktně dodržovat dietu, stranit se  bílkovin s vysokým obsahem fenylalaninu. Jejich těžký úděl přivedl výzkumníky na myšlenku, genovou manipulací připravit bakterii, která by nešťastníkům fenylalanin likvidovala během trávení potravy v jejich zažívacím traktu. Nejjednodušší cestou bylo vzít si k pokusům nepatogenní probiotickou Escherichii coli Nissle 1917.

Před aktivisty brojícími proti genovým manipulacím se vědcům jejich záměr podařilo ututlat, a tak za přispění rostliny huseníčku, od něhož si půjčili jeho vysoce výkonný genový promotor, přenesli do bakterie gen pro enzym štěpící fenylalanin. Znásilněné bakterie pak aplikovali myším sužovaným stejnou nemocí, jakou mají lidi s PKU (fenylketonurií). Aby pokus co nejvíce přiblížili realitě, své čtyřnohé dobrovolníky krmili po lidském vzoru dostatkem proteinů. Pak už jen stačilo sledovat, jak si geneticky upravené bakterie v střevním traktu povedou.

Jeden začíná chápat, proč tolik lidí nemá evoluci rádo. Nelze se u ní na nic spolehnout. Je schopna zařídit, aby to, co jinému prospívá, mně uškodilo.

Vedly si znamenitě

Vyplynulo to z krevních testů. Chlupatým pacientům už druhý den po podání probiotických bakterií, hladina nebezpečného fenylalaninu klesla a považte, na polovinu! Radost poněkud zkazil fakt, že se stabilitou přípravku to po týdnu nevypadalo nejlíp. Vědci usoudili, že na vině bylo, že se snažili zajistit co nejregulérnější a reprodukovatelné výsledky, a myším svěřenkyním proto nasadili z našeho pohledu „optimální“ dietu. Mikrobům tím ale změnili životní podmínky a evoluce už je taková, že v případě změn v prostředí, mají organismy snahu své potomstvo diverzifikovat a do nové situace je lépe vybavit.

Tak se i stalo

Změna v zastoupení a dostupnosti potravních zdrojů se nejspíš podepsala na zvýšené míře mutací. Při hře na náhodu vždy roste riziko, že mezi mutacemi budou i takové, které mikroorganismus změní nevhodně. K tomu v pokusu rovněž došlo. Probiotické bakterie, které vědci v dobré víře podali a které měly v popisu práce pomáhat a chránit, na to jaksi rychle pozapomněly a začaly se živit na účet svého hostitele. Tím, že se chlebodárkyním jaly konzumovat ochrannou mucinózní vrstvu, zadělaly jim na problém, kterému se v anglické literatuře říká bowel disease. To je hodně široký pojem. Začíná jako chronické střevní záněty tenkého nebo tlustého střeva, aby se nakonec pod ním schovaly i takové „radosti“, jakými jsou Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, indeterminovaná kolitida,...  Přeloženo do lidštiny: Od známek krve ve stolici, přes nadmutí od kterého nepomůže ani Espumizan, po běhavku, kdy patnáctkrát za den může být málo.

Výsledky nedeklasovaly probiotika jako taková. Ta v budoucnu budou hrát významnou roli dál. Nicméně je potřeba vzít na vědomí, že při indikaci k jejich nasazení se situace značně komplikuje. U probiotik nabývá na významu to, čemu se říká personalizovaná medicína. Ta jediná bude schopna vyloučit rizika, spojená s nyní již prokázanou možností probiotik škodit. To pochopitelně mění situaci ve smyslu umírněného přístupu ke konzumaci probiotik. S tím pochopitelně souvisí ekonomika výrobců, zisky akcionářů i prodejců.

V nejbližší době můžeme očekávat změny v reklamních šotech na potravní doplňky, aby se výrobci vyhnuli případným problémům typu Actimel. I formulace v příbalových letácích léčiv doznají úprav. Nad léky se stahují mnohem černější mraky. Zatímco u potravních doplňků snese papír ledasco, u léků na bázi E. coli Nissle 1917 to bude jiná písnička. Přípravek s živou kulturou, u něhož je podezření na neudržení garance stability a navíc je podezřelý z toho, že za určitých situací by mohl místo pomoci chorobný stav přivodit, ten to bude mít u institucí, jakou je americký FDA (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv), těžké.

Závěr

Pokud jsme zdrávi, probiotika na nás nemají co vylepšovat. Utrácet za ně preventivně má smysl jen tehdy, pokud bychom místo nich nakoupili kuřivo a alkohol. V případě léčby, například po antibiotické kůře, opodstatnění mají.  Ale ať už se z nás stanou konzumenti probiotik kvůli léčbě, nebo jen tak z plezíru, vždy je podle nových poznatků potřeba dbát na zachování diverzity mikrobiomu. Nízká je patologická a vede ke genomické nestabilitě a mutacím. Praktická rada je kupodivu prostá: Udržovat pestrost toho, co jíme. Výrazně si tím snížíme riziko, že se živí mikrobi v nás zvrhnou a kromě chtěného, nám přivodí i něco, po čem rozhodně netoužíme.

Literatura

Crook N, Ferreiro A, Gasparrini AJ, Pesesky MW, Gibson MK, Wang B, Sun X, Condiotte Z, Dobrowolski S, Peterson D, Dantas G. Adaptive strategies of the candidate probiotic E. coli Nissle in the mammalian gut. Cell Host and Microbe. March 26, 2019. DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.005