Na snímku pořízeném mikroskopem jsou vidět hojná jádra zdravých neuronů (modře). Žlutě zbarvený neuron uprostřed má v jádře inkluzi proteinu huntingtin (oranžově) - typický znak nemocných Huntingtonovou chorobou. Kredit: Wikipedia / Creative Commons Attribution 3.0 Unported licence.

Když slyšíme "HD", většině z nás  se vybaví  High Definition - výrazně vyšší kvalita obrazu, než jakou nabízejí monitory a televize se standardní technologií (Standard Definition). Neurologové zkratkou HD označují něco mnohem horšího  -  Huntigton disease, nebo také Huntingtonovu choreu. Jde o jakousi kombinaci Alzheimera, Parkinsona a amyotrofické laterální sklerózy dohromady. Pokud se nám v chorobopisu objeví HD, mohou nastat jen dvě věci. Zázrak, a nebo nevratný rozpad nervových buněk v šedé kůře mozku v místech zvaných bazální ganglia. Na tuto nemoc je stávající medicína krátká a lék neexistuje.

Robert M. Friedlander, vedoucí kolektivu. University of Pittsburgh School of Medicine.

Většinou to začíná okolo let kristových podrážděností, depresemi a nedobrovolnými pohyby. Pak už nám zbývá jen asi deset let a nejhorší na nich je, že si dobře uvědomujeme, jak se nám zhoršuje chůze, mluvení, polykání, schopnost myslet a uvažovat. Postupně dojde i na rozpad osobnosti.

HD je označována za „rodinnou nemoc“. Dědičnost je autozomálně dominantní, což znamená, že potomek rodičů, z nichž u jednoho nemoc propukla, má padesátiprocentní šanci, že vadný gen zdědil. A pokud k tomu došlo, u nositele vadného genu nemoc zcela jistě propukne. Asiaté nad námi mají výhodu - tuto nemoc téměř neznají. U nás v Evropě se vyskytuje u tří až sedmi osob na každých 100 000 obyvatel. Jediné, co medicína zatím umí, je vadný gen odhalit. O něco výše jsme uvedli, že jde o rodinnou nemoc, jak se to píše v knihách. Ale není to tak úplně pravda. Nemocného potomka mohou mít i zdraví rodiče. To když dojde k samovolné mutaci v HTT genu. Takových případů přitom není málo. Některé prameny uvádějí až deset procent.

Pro Huntingtonovu chorobu je charakteristickým znakem selektivní ztráta neuronů v bazálních gangliích. Ta jsou součástí koncového mozku - telencephalonu a podílejí se na koordinaci pohybů. Proto pacienti HD trpí mimovolnými rychlými pohyby, tzv. choreou. Prvními příznaky nemoci bývají únava a deprese, postupně se přidávají psychóza  paranoia a progresivní demence. Kredit: John Henkel, FDA.

O co tedy jde?

Jako příčina je uváděna délka genu HTT.  Přesněji řečeno, kolik je v něm opakování nukleotidů CAG (cytozin, adenin, guanin).  U nás zdravých se triplety (CAG CAG CAG CAG CAG… ) opakují 27 až 35krát. Jakmile počet opakování stoupne nad čtyřicet, je to pro nositele tak dlouhého genu zlé. Nemoc u něj propukne, přičemž platí, že čím víc opakování „CAG“ v genu máme, tím dříve nemoc nastoupí. Když je jich více než šedesát, dítě onemocní už ve školním věku.

K čemu máme HTT gen?

Je to instrukce pro tvorbu proteinu, který dostal jméno po nemoci, s níž má co do činění. Proteinu říkáme huntingtin. O jeho funkci víme jen to, že hraje důležitou roli ve vývoji neuronů v mozku, a to v době ještě před naším narozením. Tento protein není jen v mozku, vyskytuje i se i v dalších tkáních. Soudí se, že hraje roli v signalizaci. Měl by být jakýmsi regulovčíkem při přesunech materiálu v buňkách. Pokud je uvnitř vše, jak má být, brání buňce, aby jí nepopadly myšlenky spáchat sebevraždu (apoptózu).

Dnes se zaměříme na poznatek rusko-amerického týmu a výsledky pokusů prováděných v laboratoři lékařské fakulty na univerzitě v Pittsburghu. Podařilo se při nich zjistit, co vlastně hubí neurony jedinců, kteří mají gen pro protein huntingtin dlouhý. Vzorky mozkové tkáně z živých osob je problém získat, a tak ho obešli. Použili k testům upravené myši s genem pro lidský protein a trpící obdobou lidské Huntingtonovy choroby.

Příčinou Huntingtonovy choroby je porucha na 4. lidském chromozomu, kde se opakuje příliš mnoho tripletů CAG. Takto postižený gen se postará o tvorbu poglutaminu – proteinu huntingtin. Mitochondrie s počkozenou membránou nejsou sto zajistit pro koncové části neuronů dostatek energie. Buňkám se výběžky (neurity) zkracují a přichází o synapse.

Podle slov Sergeje Baranova, prvního autora článku vydaného ve Sborníku americké Akademie věd (PNAS), jejich myši vydaly svědectví, že jim neurony v mozku ve skutečnosti nemizí, jak se píše v odborných publikacích a učí na školách. V šedé kůře neurony zůstávají, jen u nich dochází k něčemu, co dosud nebylo popsáno. Zkracují se jim jejich výběžky (neurity). Přichází tím o své vzájemné kontakty, čímž se neuronová síť rozpadá. Teprve až pak, po delší době, postižené nervové buňky umírají. Pro odborníky na degeneraci neuronů to je překvapením,  pro pacienty  nadějí. Objev totiž dává návod, jak lék na nemoc hledat a také co hledat. K neuronům pěstovaným na Petriho misce v kultuře by mělo stačit přidávat lektvary a sledovat, po kterých neurony přestanou zkracovat své výběžky.

Jistým vodítkem při hledání by měl být další z poznatků. Týká se mitochondrií. Ty zastávají v buňkách funkci malých lokálních elektráren dodávajících energii v podobě ATP. Bez dostatku adenosintrifosfátu se většina procesů v buňce nekoná. Ukázalo se, že mitochondrie v místech vzdálených od centra buňky - ve výběžcích zvaných neurity, nefungují dobře. Důvodem je poškození mitochondriální membrány. Za vším, čemu říkáme Huntingtonova choroba, je tedy poškozená membrána mitochondrií (nikoli neuronů).

Výsledkem je, že centrum buňky, kde je mitochondrií vyšší počet a dochází k jejich obnově, je energie k dispozici dost. Dendrity neuronů ale výpadkem mitochondrií strádají a to má za následek místní aktivaci enzymů zvaných kaspázy. Ty se postarají o krácení neuronových výběžků. I když se poznatky týkají hlodavců, šlo o mutanty s lidským proteinem huntingtin a takové myši lze považovat za věrný obraz potíží lidských pacientů, včetně konečné aktivace kaspáz dokonávajících dílo zkázy.

Závěr

To, co vědci odhalili a čemu dali jméno "neuritóza", se v nervových buňkách nejspíš děje zcela běžně. Pokud mitochondrie mají membránu v pořádku, stresovou situaci buňka ustojí a ke spuštění destrukčních enzymů nedojde. Z toho vyplývá, že pokud by se podařilo udržet mitochondrie ve zranitelných koncových výběžcích neuronů zdravé, měl by to být způsob, jak se s nemocí HD vypořádat. A nejspíš i s dalšími příbuznými neurodegenerativními poruchami, při nichž nabýváme rozumu mdlého.

Literatura

Sergei V. Baranov el al., "Mitochondria modulate programmed neuritic retraction," PNAS (2018). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1811021116