Maligní lymfom.

Pokud do toho nezasáhne migrace a uprchlictví, tak se v našich končinách během příštích několika desítek let počet 65 a víceletých zdvojnásobí. A protože v této věkové skupině je incidence zhoubných nádorů až jedenáctkrát vyšší, tak si řada z nás vyslechne: „Máte lymfom“. Většinou to bude okolo šedesátky a těm z nás, kterým do chorobopisu připíší poznámku „DLBL“, se pěti vánoc dočkáme jen asi každý druhý. Obelstít tuto statistiku slibuje léčba, kterou se svým týmem vyvinul profesor Carl H. June na Penn State University. 

Lymfom

Lymfomy jsou spolu s leukémií součástí širší skupiny nádorů hematopoetických a lymfatických tkání. Odvozené jsou od bílých krvinek – lymfocytů a proto nemoc postihuje mízní uzliny a lymfatické tkáně. Často se u lymfomů setkáváme s členěním jen na Hodgkinovy a non-Hodgkinovy. Podle WHO ale existují i další, například mnohočetný myelom a imunoproliferativní onemocnění. Hodgkinových lymfomů je poskrovnu, a tak se naše další pojednání bude týkat nehodgkinského, konkrétně lymfomu DLBL (někdy psáno také jako DLBCL). Jde o zkratku z anglického Diffuse large B-cell lymphoma, což se do češtiny překládá jako difúzní velkobuněčný B-lymfom. Písmeno „B“ dává tušit, že se jedná o poruchu buněk typu B. Ne, že by neexistovaly poruchy buněk T a NK (přirozených zabíječů), ale ty jsou také méně časté. Protože non-Hodgkin lymfomů je naprostá většina (90 %) a z nich většina je typu DLBL, je logické, že se američtí výzkumníci zaměřili na léčbu nejrozšířenějšího zla, tedy DLBL, a o jejich úspěchu je i tento článek.

Lokalit, kde se lymfomy tvoří často, je hodně. Kredit: Cancer Research UK, CRUK, Wikipedia

DLBL je agresivní typ rakoviny, který se většinou projeví zvětšením uzlin v mediastinu, mesenterické oblasti nebo retroperitoneu. Je nejčastějším lymfomem postihujícím mozek, kosti, srdce, nadledvinky, gastrointestinální trakt, varlata i ženské genitálie. Příznakem onemocnění bývají horečky, noční pocení dušnost, svědění a razantní hubnutí (za půl roku jdeme o desetinu váhy dolů). Konečnou diagnózu bezpečně stanoví až vyjmutí uzliny, nebo biopsie. Žel, navzdory pokrokům v klasické léčbě (v chemo a radioterapii), třetině nemocných se onemocnění rádo a rychle vrací a je příčinou mortality.

Na obrázku je Perelman Center Advanced Medicine, jedno z míst, kde se chimerický protein rodil a ověřoval. Kredit: Austinmurphy, Wikipedia

Biologická léčba

U lidských pacientů s DLBL, u nichž selhala chemoterapie, začali jako první na světě zkoušet léčbu založenou na poznatcích vědního oboru imunogenetika vědci v Pennsylvanii. Nemocným aplikovali krevní buňky. Takto zestručněná informace  svádí k představě, že se jedná o metodu transplantace buněk kostní dřeně, k níž se používají buňky od nějakého příbuzného dárce a nemocnému se aplikují poté, co se podrobí celkovému razantnímu ozáření. Tentokrát ale jde o něco jiného. Pacient se léčí svými vlastními buňkami a s ozařováním to nemá nic společného. Konkrétně se mu aplikují lymfocyty, a to jen jeden subtyp (T buňky). Léčba probíhá následovně. Pacientovi se odebere krev a z té se izolují T buňky. Namnoží se kultivací v mediu v laboratoři, a pak se vrátí pacientovi zpět do žíly. Je v tom ale háček. Už to nejsou buňky, které pacient měl v těle. Vědci je udělali „chytřejšími“.

Carl H. June, imunolog, ředitel Centra buněčné imunoterapie. Kredit: Penn.

V hlavní roli genetika

Podstatou vzniku lymfomu jsou pacientovy T buňky, které, ač mají v popisu práce likvidovat buňky s rakovinou, z nějakých důvodů lenoší a nádor roste. Množení lenochů neprospívá žádné komunitě. Bylo třeba imunitním buňkách chuť pracovat obnovit, aby nepořádek s rakovinově zvrhlými buňkami uklidili. Z dřívějších pokusů na myších se vědělo, že rakovinové buňky lymfomu jsou B buňkami a že často na svém povrchu mají specifické značky. U lidí  je to podobné a ty naše značky imunogenetici pojmenovali „CD-19“. Aby lidské imunitní buňky (T buňky) byly schopny tuto značku (antigen) na těle zlých B buněk přečíst, potřebují k tomu aby měly ve své výbavě patřičný „protikus“, do něhož struktura na membráně nemocných buněk přesně zapadne. To ale u nemocných s  lymfomem na jejich obraných T buňkách chybí. Proto také jejich armáda T buněk okolo rakovinových B buněk proplouvá sem a tam, aniž by proti nim zakročila.

Logo University of Pennsylvania (zkráceně Penn, nebo také Upenn) je soukromá a jedna z nejprestižnějších univerzit v USA. Hlavní sídlo má ve Philadelphii.

Aby pacientovy buňky začaly nepřítele „vidět“, přišli vědci s nápadem jim do genomu vpašovat informaci, po níž by si potřebné rozpoznávací receptory vytvořily. Nejprve sestavili návod pro tvorbu patřičného proteinu (v podobě genů). Ten ještě bylo třeba dostat do buněk. K tomu použili nástroj, kterému říkají vektor. Je to „vykuchaný“ vir. Připravili jej o rizikové geny a místo nich mu naložili ty s novou informací. S takovým udělátkem se dá přes buněčnou membránu až do patřičných míst v buněčném jádře natlačit informace jako mikroskopickou  injekční stříkačkou. Vektorem obšťastněné buňky prodělají něco jako neškodnou „chřipku“. Místo tvorby nových virů ale začnou syntetizovat a vystrkovat z povrchu své buněčné membrány, chimerické receptory. S jejich pomocí se již ke zvrhlým buňkám dovedou přichytit. Dál už to je rutina. T buňky svým „polibkem smrti“ do zvrhlých buněk vpravují enzymy a dělají s nimi krátký proces. Nedávno svou metodu vědci ještě o něco vylepšili. Buňky rozšířeným návodem naučili, aby spolu s receptorem byly nápomocny i tvorbě protilátek. Rovněž namířených proti strukturám rakovinově zvrhlých B buněk. Pochopitelně, že zdvojená obrana v procesu, kterému se říká aktivace, se tím posílila. U léčby vylepšenou technikou již ze zpráv prosakuje, že remise se dosahuje u 82 % pacientů.

Na lymfom nás může upozornit svědění a nebo mírně bolestivý tlak ve zvětšených uzlinách na krku a v podpaží. Obojí se rádo dostavuje několik minut po konzumaci alkoholu.

Nic není ani zadarmo, ani bez chyb

Slávu za objev chimérického receptoru T-buněk a vývoj techniky léčby " CAR-T " kolektivu Carl H. June nikdo nevezme. Patentová práva a budoucí zisky si ale za financování výzkumu přivlastnila firma Novartis. Léčba CAR T se provádí jednorázově a zákrok přijde na  475 000 USD. Je to hodně, ale alternativní léčba transplantací kostní dřeně vyjde na víc.

Je potřeba ještě dodat, že léčba CAR T třem čtvrtinám pacientů přivodila nepříjemnosti. Připomínaly chřipku a provázela je horečka, zvracení a bolesti svalů. Ukázalo se, že na vině jsou uvolňované cytokiny. Vážnější stavy vyžadující týdenní pobyt na JIP se týkala  necelé poloviny z nich. U 16 % případů bylo potřeba přikročit ke snížení toxicity uvolněných látek. Problém se ale dal vyřešit podáním  přípravku Tocilizumab. Léku na revmatoidní artritidu (jeho základem je protilátka namířená proti receptoru interleukinu 6). Žádný z pacientů na léčbu ani zmíněné komplikace, neumřel.

Corinne Summers, hematoložka, Seattle Children's Hospital.

Všech pět na konferenci presentovaných studií si v jednom notovalo: CAR T, navzdory komplikacím u zhruba čtvrtiny léčených, je zákrokem bezpečným. Nějaká další nemilá překvapení by se již v budoucnu objevit neměla, neboť jedno z ověřování léčby probíhalo v 27 nemocničních zařízeních v 10 zemích a zahrnovalo Severní Ameriku, Evropu, Austrálii a Asii. Celkově se nové léčby (v zatím nejrozsáhlejším testu) dostalo 115 pacientům. Byli mezi nimi jak dvacetiletý, tak 76letý důchodce. I když se u části z nich zpočátku zdálo, že léčba má jen malou odezvu, posléze se u více než poloviny z nich prokázalo, že aplikované upravené buňky si svou života schopnost uchovaly a po vpravení do těla dárce, z krevního oběhu nevymizely. Časem se pomnožily a svou naučenou funkci si buňky ve svém staronovém prostředí plní dlouhodobě.

Už nejde jen o lymfomy

Napsáno pro ALPHA MEDICAL a osel.cz

Nadějné jsou poznatky z léčby nemocných s akutní leukemií. Těm se věnuje Corinne Summers v Dětské nemocnici v Seattle a Fred Hutchinsonově Výzkumném centru. I když počet jejích případů je zatím skrovný, za zmínku stojí. V pokusu měla 64 pacientů. Všechno to byly případy, které na jinou léčbu nereagovaly. Po infuzi vlastních T lymfocytů (taktéž upravených a nasměrovaných na protein CD19), se čtrnácti z nich stav nezlepšil a zemřeli. U padesáti nemocných ale došlo k trvalé remisi. Všichni jsou ve sledování už déle než rok. Zvláště nadějnou se u těžkých leukemií jeví kombinace CAR T léčby doplněná transplantací kmenových buněk.

Závěr

Léčba aktivací lymfocytů, jejíž podstatou je učení buněk tvorbě chimerických receptorů, není všemocná. Je ale velkou nadějí pro nemocné, jimž klasická terapie už nemá co nabídnout. A těch je celá třetina.

Video: Princip metody

Jak v našem článku, tak i vpřiloženém videu jsou některé děje zjednodušeny. Pro detailnější popis imunologických dějů klikněte ZDE.

Poznámka

Doufejme, že se pokusy o další vylepšování této techniky nedostanou k aktivistům, kteří si jako životní náplň vybrali ničit laboratoře, kde se přenášejí geny a nezastaví se ani před upalováním zvířat zaživa. Možná by nebylo od věci, kdybychom se všichni, kdož čerpáme z odborných zpráv imunogenetiků, molekulárních genetiků,..., vzdali provokujících přívlastků ve slovech genové..., genetické…. a nahrazovali je opisnými výrazovými prostředky, jako třeba: buňky „přeprogramované“,  buňky "chytřejší“ atp.

Literatura

Global trial shows CAR T therapy can lead to durable remissions in non-Hodgkin's lymphomaDecember 2, 2018, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Global CAR T therapy trial shows high rates of durable remission for NHL, December 10, 2017, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Perelman School of Medicine, Clinical trials

T-Cell Therapies Show Durable Responses, New Research Also Explores Combination Therapies to Extend and Enhance Treatment Responses. 1. - 4. prosince 2018, San Diego Convention Center, San Diego, CA

.

.