Nádorové  bunky za normálnych okolností rozpoznáva a likviduje imunitný systém. Rast nádoru je teda možný len vtedy, ak tento imunitný dozor (immunosurveilance) z nejakého dôvodu zlyhá. Vedci dlhé roky najskôr tušili a potom aj vedeli o úlohe poruchy imunitného systému pri vzniku zhubných nádorov, ale nevedeli presne, ako k takejto poruche dochádza a hlavne, ako sa s ňou vysporiadať. Bránila v tom aj zložitosť imunitného systému, ktorá mimochodom stále pripravuje nové záludnosti pri skúšaní nových liekov.

Ako fungujú lieky, založené na inhibícii kontrolných ("checkpoint") proteínov:  Inhibítory CTLA-4 zabraňujú naviazaniu dendritickým bunkám, ktoré by mali odovzdať informáciu cytotoxickým Tlymfocytom, ktoré dokážu ničiť určené nádorové bunky. Inhibítory PD-1 blokujú proteín PD-1,prostredníctvom ktorého sa nádorová bunka bráni naviazaniu cytotoxických T lymfocytov.

Rôzne druhy buniek imunitného systému komunikujú pomocou signálnych látok. Chemicky sú to proteíny (bielkoviny), ktoré buď vylučujú do krvi, alebo ich nesú na svojom povrchu, alebo ich rozpoznávajú na povrchu iných buniek ľudského tela. Úlohou bolo zistiť, ktorá z týchto signálnych látok je schopná aktivovať protinádorovú imunitu, a čo je rovnako dôležité, nevyvolať nezvládnuteľný zmätok v imunitnom systéme. Rovnako dôležité je nepoškodiť iné bunky v ľudskom organizme.

Trafiť presne ten molekulárny terč, ktorý súvisí s nádorom je ťažké, ale niekedy nie úplne nevyhnutné. Relatívne neškodná je situácia pri liečbe určitého typu leukémie, ktorá je zacielená na proteín CD19. Liečba síce likviduje aj B-bunky, ktoré sú normálnou zložkou imunitného systému, ale organizmus ináč zdravého pacienta (hlavne bez súbežného infekčného ochorenia) si s tým dokáže celkom dobre poradiť. Ale napríklad pokus zaútočiť na bunky, nesúce proteín MAGE-A3 skončil pri klinickom pokuse tragicky - zasiahnuté boli aj bunky s podobnou povrchovou štruktúrou v srdci a mozgu. Okrem toho, dnes vieme, že bunky rovnako (aj mikroskopicky) vypadajúcich a rovnako sa chovajúcich nádorov sa môžu líšiť v tom, aké proteíny nesú na svojom povrchu a potom rôzne reagovať na liečbu. Je teda zrejmé, že bude treba rozlíšiť veľa rôznych cieľových štruktúr, na ktoré by sa mohla zamerať liečba rôznych nádorov bez toho, aby pacientovi ublížila. Dobrou správou je, že niektoré ciele sú spoločné pre viac druhov nádorov.

Prvou signálnou bielkovinou imunitného systému, ktorú sa podarilo úspešne použiť v liečbe nádoru, je interleukín IL-2. Pre túto indikáciu bol schválený ešte v roku 1992. Používal sa napríklad v liečbe jedného z najagresívnejších nádorov - malígneho melanómu, teda u pacientov s minimálnou nádejou na vyliečenie. Úspešnosť nie je nijako oslnivá - zachráni len asi 6% pacientov, pritom na nežiadúce účinky umierajú 2%. Na druhej strane, z tých niekoľkých percent šťastlivcov sú mnohí vyliečení trvalo, čo nie je v liečbe nádorov samozrejmosť (väčšinou sa dosiahnu len dočasné remisie - ústupy ochorenia). Receptory (väzobné proteíny) pre IL-2 nesie veľa typov buniek, ktoré sú súčasťou imunitného systému a jeho účinky sú mnohoraké. Takáto liečba má teda vlastnosti plošného bombardovania a zasahuje aj veľa cieľov, ktoré by mali byť ušetrené. IL-2 má teda k optimálnej liečbe dosť ďaleko.

Kredit: Karolinska Institutet

Tohoročná Nobelova cena za fyziológiu a medicínu bola udelená práve za nájdenie vhodných cieľových štruktúr pre imunoterapiu nádorov. Získali ju James Allison z University of Texas v Houstone  a Tasuku Honjo z Kyoto University v Japonsku. Ako je uvedené v časopise Nature, umožnili tým úplne nový spôsob liečby nádorov. Ich zásluha spočíva v tom, že zistili, pomocou ktorých proteínov sa dá ovplyvniť imunitný systém tak, aby zaútočil na nádorové bunky a umožnili vývoj liečebných postupov, ktoré predĺžili prežívanie pacientov so zhubnými nádormi o celé roky a dokonca dokázali zbaviť príznakov choroby aj niektorých pacientov s pokročilými, metastazujúcimi nádormi.

James Allison bol medzi skupinou vedcov, ktorí na University of California študovali proteín CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) zo skupiny kontrolných ("checkpoint") proteínov, ktorý brzdí aktivitu určitého typu T-lymfocytov (bielych krviniek, súčasti imunitného systému).  S kolegami vytvorili protilátku, ktorá sa na tento proteín viaže, zablokuje ho, odbrzdí T-lymfocyty a tieto zaútočia na nádorové bunky. Fungovalo to nielen u myší, ale aj u ľudí s malígnym melanómom.

Nezávisle od Allisona Tasuku Honjo objavil iný  T-lymfocytový kontrolný proteín PD-1, ktorý brzdí imunitný systém trochu iným spôsobom: vyskytuje sa na povrchu nádorových buniek a signalizuje cytotoxickým lymfocytom, že na bunku nemajú útočiť. Liečba jeho zablokovaním sa ukázala účinnou aj proti ďalším nádorom, vrátane pomerne častého pľúcneho karcinómu.

Úplne najlepším sa ukázala kombinácia oboch postupov - podľa typu nádoru je účinná u desiatok percent pacientov. Práca oboch ocenených vedcov viedla k pokusom s inhibíciou ďalších proteínov - TIM-3, LAG-3, TIGIT  alebo k ich stimulácii - CD40. V súčasnosti prebiehajú desiatky štúdii s rôznymi protilátkami, označovanými aj ako protinádorové vakcíny, pri rôznych nádoroch: obličiek, pankreasu, prsníka, močového mechúra, vaječníkov a ďalších.

Nature pripomína, že na výskume kontrolných proteínov a ich inhibítorov pracovalo a pracuje veľa ďalších vedcov, ktorí ocenenie nedostali, napr. Arlene Sharpe alebo Lieping Shen. Tiež, že PD-1 inhibícia má použitie u viacerých druhov nádorov, ale CTLA-4 bol prvým úspechom. Snáď obstojí názor, že zásluhy majú mnohí, ale Allison a Honjo boli priekopníci.

Zdroj:

Nature, 1.10.2018: Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize a súvisiace články