Elga Esposito, italská neuroložka, absolventka Università degli Studi di Napoli Federico II, nyní na Harvard Medical School v Bostonu, spoluautorka studie. (Kredit: Harvard Med. School)

Řada periodik přinesla zmínku o přelomovém objevu americko-čínského týmu, kterým se dá léčit mozková mrtvice. Rozhodně jde o významný poznatek, jen by v kolující zestručněnosti bylo dobré uvést na pravou míru některé přehmaty. Tak třeba již úvod šířené zprávy: „Americko- čínskému týmu...“  Ve skutečnosti ze všech autorů, kteří jsou pod publikací uvedeni, má k Američanům nejblíže Elga Esposito. I ona je ale na Harvard Medical School jen hostující Italkou. Zbylí členové týmu podepsaní pod publikací jsou Japonci a Číňané. Podobně na tom jsou i další věci a tak  bude jednodušší, než předkládanou zprávu dovysvětlovat, věnovat se objevu jinak - v souvislostech.

Atrocyt. Měl to být jen příslušník uklízecí čety. Je to ale ušlechtilý dárce mitochondrií a zachránce neuronů v nesnázích. (Kredit: Neurorocker, en-Wikipedia)

Astrocyty

Většina buněk v našem mozku jsou buňky, kterým se říká gliové. Neurony v něm jsou v zahanbující menšině. To tedy znamená, že v tom, co nosíme na ramenou, toho má s myšlením a vedením vzruchů společného jen málo. Tak se to aspoň na školách studenti učí. Máme v představě, že mozek je především armáda buněk s podpůrnými funkcemi, které se starají o elitu – chrání neurony před otřesy, vyživují, uklízejí po nich nepořádky a jejich látkové zplodiny a v případě, že neuron zemře, v roli pohřební služby obstarají pohřeb fagocytózou. Buněční pomocníci se liší nejen svojí funkcí, ale i svým tvarem a tak jim anatomové dali různá jména: mikroglie, oligodendrocyty a astrocyty. O posledních zde jmenovaných, bude tento článek. Pro nás trochu astrologií zavánějící název mají podle svého hvězdicovitého tvaru.

Arlette Kolta, University of Montreal. Její tým nám zásdna změnil názor na úlohu „podpůrných“ buněk - astrocytů a i na fungování celého mozku. (Kredit: Univeristy od Montreal)

Kdo je v mozku kápo?

Než se dostaneme k nejnovějším poznatkům, bude dobré si připomenout co už o astrocytech víme a na co nedávno poukázala profesorka na University of Montreal - Arlette Kolta.  Ačkoli je profesně zubařkou, pletla se do řemesla neurologům. Asi většina z nás žije v představě o fungování mozku, které se říká  „neuron-centrická“. Podle ní se neuronální elektrická aktivita a fungování mozku jako celku, odvíjí od vnitřních vlastností neuronů. Vše by mělo záviset od toho, co si neurony navzájem předávají, přičemž jejich úřední řečí je elektřina. Podstatu zprávy komponují do určitých vzorů elektrické aktivity a tímto způsobem zakódované informace si buňky předávají nejen v rámci mozku, ale i  v nervech spojujících ústředí s periferii. Americká stomatoložka s přispěním svých kolegů, v této představě řadu věcí postavila na hlavu. A nebo na nohy?

Mitochondrie - energetické jednotky buňky mající na starosti převážnou část buněčného dýchání. Neuronům, které o své mitochondrie přišly, závisí na jejich dostupnosti život. (Kredit: Mannella, volné dílo)

Co vyplývá z pokusů v Kanadě?

Něco neslýchaného. Prý vzor elektrické aktivity posílané neuronem, řídí buňky gliové. Pochopitelně, že taková představa se řadě odborníků nezamlouvá. Nejspíš proto, že z  našich „chytrých neuronů“, udělala  jen poslíčky,  jakési pouhé  „telefonní dráty“. Nastolila tím provokativní otázku - co je vlastně v našem mozku důležitější. Neurony, nebo jsou to jim nadřazené buňky gliové? Otázka je legitimní, ale špatná. Jako bychom se ptali, zda je na bicyklu důležitější přední, nebo zadní kolo. V každém případě ale musíme změnit naše představy o fungování mozku. Stomatoložka to dokazuje na obyčejném měření elektrické aktivity v trojklaném nervu. Ten obhospodařuje obličej, včetně motorických funkcí a tedy i mrkání. Jako zubařku jí zajímalo, jak to je s pohyby, které nám „běží na pozadí“ - autonomně, aniž bychom o nich museli dlouze přemýšlet. Třeba takové mrkání nebo žvýkání.  Zjistila, že se do toho motají astrocyty a jsou to ony, kdo reguluje extracelulární koncentraci vápníku v tomto senzoricky-motorickém obvodu. Prásknul to na ně „odposlech“ vzorů elektrické aktivity okolních neuronů. Ten prozradil, že neurony trojklaného nervu hrají dvojí hru. Ovládají totiž dva vzory elektrické aktivity. Tak trochu to připomíná kombinaci „tónové“ a „pulzní“ komunikace. Jako když zvedneme sluchátko a vyťukáváme čísla, slyšíme  jak to pípá a informace letí směrem od nás. Konkrétnímu místu se tak dostane avízo, že se něco děje. Že s ním chce někdo mluvit. Po dokončení správné volby to u volaného „cvakne“ a dojde ke spojení. Z druhé strany pak můžeme slyšet třeba: „Doufám, že máš něco pozitivního, když mne budíš ve tři  ráno!“  Takže z opačného směru přišla informace zcela jiného typu (varování hlasem).  Podobné to je u neuronů. V tonizujícím režimu vnímají informace od smyslových orgánů a předávají si je tím, čemu neurologové říkají senzorická aferentní dráha. Přenáší se tak sdělení typu: „Smrdí, smrdí, to to smrdí“. V režimu „rytmickém“ ale nervové buňky generují příkazy ovládající motorické stahy potřebné k vykonávání opakovaných pohybů, třeba rozmělňování olomouckého tvarůžku. Příkaz  charakteru bezmyšlenkovitého „žvýkačkového mlení pantem“.

Eng Lo, hostující čínský professor neurologie a radiologie, vedoucí výzkumného kolektivu na Massachusetts General Hospital.

O vedoucí úloze

Nejen fyziologové jsou tím vším poněkud zaskočeni. Jednak z toho, že režim neuronů rytmického dávkování je odvislý od koncentrace vápníku v jejich bezprostředním okolí, ale hlavně tím, že to vše mají pod palcem astrocyty.  Jinak řečeno,  astrocyty jsou tím, kdo s našimi neurony cvičí a kdo řídí jejich přechod z jednoho režimu do druhého. Svou vedoucí úlohu „buňky s hvězdou“, prosazují uvolňováním proteinu vázajícího vápník. To je ten nástroj, kterým ovládají prostředí okolo neuronů a přepínají jejich funkční stav. Dalo by se říci, že astrocyty  nenechávají  nikoho na pochybách, kdo je v mozku šéfem.  A pokud astrocyty hrají tak důležitou roli a víme už také jakým mechanismem to dělají, jsme nejspíš na dobré cestě lepšího pochopení široké palety mozkových funkcí kortexu, hipokampu,... Takže nejde jen o opakované pohyby. Činnost astrocytů se týká i oblastí, které mají co mluvit do utváření naší paměti, respektive našeho IQ.

Structura glykoproteinu CD38. Pro jeho enzymatickou schopnost je nazýván také cyklickou ADP riboso hydrolasou. Je to struktura, kterou jsme znali jako součást membrány imunitních buněk - lymfocytů a jako adhesní a signální molekulu. Gen pro jeho tvorbu je u člověka na chromozomu č. 4. Nyní se ukazuje, že tento enzym má mnohem delší prsty a že má pod palcem také uvolňování mitochondrií z astrocytů. (Kredit: Emw, en-Wikipedia)

O čem vypovídají pokusy z amerických laboratoří?

V konečném efektu, že astrocyty jsou také ochránci paměti. A že toho dosahují velmi zvláštním způsobem - pomocí enzymu. I tady, jako v předchozím případě (v němž šlo o prosazování vůle astrocytů a přepínání funkčních stavů neuronů), hraje úlohu vápník. Tentokrát ale enzymatický mechanismus zprostředkovaný vápníkem, řídí uvolňování mitochondrií. Co se mezi astrocyty a neurony odehrává, ukázal mikroskop. Již dříve byly náznaky, že z buněk, které z nějakého důvodu strádají, se začnou uvolňovat do okolí mitochondrie. Mitochondrie byly původně samostatné organismy, které se nám kdysi dávno připletly do buněk jako parazité. S postupem času jsme si na sebe vzájemně zvykli a začali spolupracovat. Mělo k tomu dojít přibližně před 2 miliardami let s alfaproteobakteriemi, které se podobaly dnešnímu parazitickému bakteriálnímu rodu Rickettsia. Časem jsme natolik „srostli“, že to dnes považujeme za normální a mitochondriím říkáme organely. Mají na starosti energetickou bilanci buňky, a protože při jejich provozu vzniká hodně škodlivých radikálů, říká se jim také  „buněčné elektrárny se špinavým provozem“.

Bez energie z mitochondrií, se neobejdou ani neurony. A myšlení je proces zvlášť energeticky náročný. K naší smůle se dost dobře nedá vypnout. Takže i když odpočíváme a spíme, je činnost mozku odkázána na mitochondrie, které zajišťují buněčné dýchání. Je to smůla, že neumíme neurony přibrzdit ani v situacích, kdy by jim to prospělo. Třeba v případech, kdy začne být kyslíku nedostatek. To pak v jejich elektrárnách se špinavým provozem se začnou dít ještě větší špinavosti a není divu, že se neurony pomatených reaktorů musí rychle zbavovat. Začnou je vystrkovat z buňky. I tam by ale mohly dělat neplechu. Naštěstí jsou v mozku po ruce astrocyty, které si je přivlastní. To, co se ještě nedávno považovalo za odstraňování nepořádku, se nyní ukazuje být velkým omylem.  Astrocyty ve skutečnosti  nerozebírají mitochondrie aby jich tělo zbavily, ale ty méně poškozené ze zbylých součástek spravují a recyklované je nabídnou neuronům novému použití. A tento poznatek je podstatou nynějšího objevu. Pokud bychom si neurony připodobnili k autům s řidičem, tak astrocytům v tomto přirovnání sluší připodobnění k opravářským machrům. Zatímco  šoférovat může prakticky kde kdo, ještě nedávná představa astrocytů jako uklízeček, je realitě tak blízko, jako spatřit v motorárně odbarvenou blondýnu.

Obrázky ukazují jak neurony uvedené do stresu dopadnou. Vlevo vědci astrocytům jejich ochotu pomáhat ztížili. Neurony s lenivými astrocyty v kontaktu po 48 hodinách hynou. Na pravém obrázku astrocyty své neurony v jejich špatném čase na holičkách nenechaly. Podpořily je dodáním funkčních mitochondrií. Imunoenzymatické barvení buněk dokazuje že k převodu mitochondrií skutečně došlo a že se po něm neuronům daří vcelku dobře. (Kredit: Hayakawa et al. Massachusetts General Hospital, 2016)

CD38

Správná funkce mitochondrií má na život buňky zásadní dopad. Jejich nedostatek a dostatek rozhoduje zda z nich budou mrzáci, nebo je jako turbodmychadlo postrčit k vysokému výkonu a umožní jim zvládnout i rozsáhlé poškození. Jak se nyní ukazuje, tak  právě o tom rozhodnou astrocyty. Z pokusů na hlodavcích a na buňkách pěstovaných na Petriho miskách vyšlo najevo, že nabídku mitochondrií neuronům diriguje v astrocytech enzym s poetickým názvem CD38. Odborníci mu říkají ektoenzym zprostředkující transmembránovou signalizaci. Byl znám již dříve, ale zatím jen jako adhezní molekula a z té její špatné stránky. Jako marker leukemických buněk.  Nyní jsme na této „značce prognózy zhoubných nemocí“ objevili i její lidskou tvář. Dnes v molekule CD38 musíme vidět i substanci, která rozhoduje o přežití poškozených nervových buněk. Prostřednictvím astrocytů jim zprostředkovává dostatek mitochondrií. To, co jsme si nyní řekli, už není jen teorie. Výzkumníkům se podařilo to dokázat i na živém zvířeti. Když svým myším dobrovolníkům poškodili mozky a pak injekcemi mitochondrií z astrocytů to zase napravovali, mikroskopická analýza potvrdila, že neurony skutečně mitochondrie absorbovaly a že injekčně ošetření jedinci (enzymem  CD38), měly neurony zdravější, než ti, kterým se této  léčby nedostalo.

Cévní mozková příhoda (též mozková mrtvice, mozkový infarkt nebo iktus). Ať už je příčinou uzávěr mozkové tepny (tzv. Ischemická příhoda), nebo na podkladě krvácení z mozkové cévy (hemoragická příhoda), v obou případech to znamená pro neurony v daném okrsku problém a hrozí jim odumření. Enzymatické postrčení astrocytů enzymem CD38 vyhlídky postižených neuronů u hlodavců vylepšuje. Nic by nemělo bránit tomu, aby se tak dělo i u lidí. (Kredit: Blausen Medical Communications, Inc)

Proč by to mělo být pro nás zajímavé?

Třeba proto, že traumatické poranění mozku je hlavní příčinou úmrtí u dětí. A ty přeživší mají často celoživotní hendikep kognitivního deficitu s neurologickými následky, jako jsou deprese, poruchy paměti,… Zatím totiž neexistuje žádná specifická léčba pro neurologické následky vážného traumatu mozku. Terapie je zaměřena jen na snížení intrakraniálního tlaku a udržení fyziologické homeostázy. Podobně i ne-traumatické mrtvice mají vysokou míru úmrtnosti a ani na ně nemáme specifickou léčbu na výrazné zlepšení výsledku u přeživších. Nynějším objevem nám svitla naděje, že by se enzymatickou podporou astrocytů takové stavy při nichž neurony přichází o mitochondrie, svůj energetický zdroj a schopnost přežít, daly cíleně léčit.

Psáno pro ALFA MEDICAL a osel.cz

Je odhalení nové funkce astrocytů tak překvapivé, jak se tvrdí?

Není. Na Kolumbijské univerzitě už v roce 2012 zjistili, že kmenové buňky kostní dřeně jsou schopny poskytnutím svých mitochondrií vylepšit osud  poškozených buněk plicního epitelu. Pravdou je, že nynější poznatek, že to platí i pro neurony, novým poznatkem je. Tento pokus nám vlastně také naznačil, že výpomoc mitochondriemi mezi buňkami různých typů, nejspíš není žádnou zvláštností.

Závěr

Optimisté tvrdí, že správným ovlivňováním astrocytů, ve smyslu kanadského objevu, by  zdravému mozku mělo usnadnit učení. Tím, co odhalili Číňané v amerických laboratořích, by zase mělo jít zužitkovat při napravování mozků poškozených mrtvicí, přiotrávených plynem, otokem po úrazu, případně těm, jimž poštěstilo zůstat pod vodou poněkud déle. V obou případech, tedy jak při tom „kanadském“ umělém zvyšování IQ zdravých mozků, tak při „americkém“ hašení maléru hypoxie, jsou největšími  „hvězdami“  hvězdicovité buňky – astrocyty.

Literatura

Kazuhide Hayakawa, Elga Esposito, Xiaohua Wang, Yasukazu Terasaki, Yi Liu, Changhong Xing, Xunming Ji and  Eng H. Lo.: Nature 535, 551–555 (28 July 2016) doi:10.1038/nature18928